帕比司他和立体定向放射治疗治疗脑肿瘤患者

原发性和转移性脑肿瘤对治疗提出了挑战。 放射治疗在这两个实体的管理中起着重要作用。 尽管如此，在很大一部分患者中，局部控制仍然是次优的。 在过去的十年中，在以下方面取得了很大进展：1) 用辐射定位和靶向脑损伤的精确度，2) 单次/大分割方案的使用增加，以及 3) 将分次适形辐射与靶向药物相结合。 该试验采用了一种新方法——HDAC 抑制剂 (Panobinostat) 与立体定向放射外科的结合。 该组合融合了极高精度辐射的优势和有效的靶向药物 - 有望增强疗效且毒性最小。 研究人员将在三种情况下检查组合，在所有这些情况下，当前的护理标准都不是最佳的：

1. 复发性胶质瘤
2. 高级别脑膜瘤
3. 实体恶性肿瘤的大脑转移

组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂，包括帕比司他，可在体外和体内使肿瘤细胞放射增敏。 HDAC 抑制剂修饰了大约 8% 的转录组的表达83。 特别是，它们已被证明可以下调 DNA 修复酶 rad51 的表达，这可能解释了它们的放射增敏特性。 据认为，帕比司他通过表观遗传机制产生放射增敏作用。 由于 HDAC 抑制剂的靶标包括组蛋白以外的许多蛋白质，因此许多人更喜欢“脱乙酰酶抑制剂”(DAC) 这个名称。

有几行证据表明 HDAC 抑制剂穿过 BBB。 抗惊厥药丙戊酸是 HDAC 抑制剂的短链脂肪酸类成员，具有公认的穿越 BBB 的能力。 HDAC 抑制剂也在亨廷顿舞蹈病中进行研究。 Panobinostat 能够穿过血脑屏障并影响啮齿动物的基因表达。

当放射治疗与全身性药物联合时，通常认为重要的是在照射时或照射前存在高浓度药物。 目标是将帕比司他用作放射增敏剂，而不是单一的全身性药物。 研究人员将每周 3 次口服帕比司他，持续 2 周。 这是一项开放标签 I 期临床试验，有两个臂，分别代表单次和分次放疗（图 4.1）。 在每只手臂中，辐射剂量是预先确定的，不会增加。 帕比司他每周口服给药 3 次，持续 2 周。 Panobinostat 将在每只手臂中独立增加剂量。 患者体内没有剂量递增。

复发性神经胶质瘤（A 组）将根据 Jefferson 方案进行再照射治疗，在 2 周内递送 10 次，每次 3.5Gy。 帕比司他每周口服给药 3 次，持续 2 周，从第一次放疗当天开始。 高级别脑膜瘤（A 组）将接受 6 周/30 次分次放射治疗，总剂量在 54 Gy 和 60 Gy 之间，分次为 1.8Gy 或 2Gy。 帕比司他每周口服给药 3 次，持续 2 周，从第一次放疗当天开始。

大型脑转移瘤（B 组）将接受一次放射外科治疗。 Panobinostat 每周口服 3 次，持续 2 周，从放疗当天开始。 放射外科手术可通过直线加速器、伽玛刀、射波刀或断层放疗技术进行。

放射治疗：靶体积的定义：

复发性神经胶质瘤（A 组）如果进展被诊断为出现新的增强肿瘤：大体肿瘤体积 (GTV) 将由术后 MRI 扫描中新的对比增强 T1 异常来定义。 这通常包括最近外科手术的外科腔边缘。 如果进展被诊断为新的非增强肿瘤的发展：体积将通过与神经放射学家协商仔细比较新的和以前的 MRI 扫描来定义。 这通常包括最近外科手术的外科腔边缘。

然后 GTV 将额外扩展 5.0 mm 以创建 PTV。 这 5 毫米的边缘可能会减少，或消除肿瘤生长的天然障碍，如颅骨、脑室、大脑镰等，并且还允许治疗医生酌情保留视神经/视交叉或其他关键结构。 PTV 的最小剂量为处方剂量 (35Gy) 的 95%。 PTV 的最大剂量为 110%。 允许实现这些标准的任何光束布置和能量集。

高级别脑膜瘤（A 组）目标体积将基于术后增强 MRI（除非只进行了活检）。 术前成像可用于关联和改进识别。 大体肿瘤体积 (Gross Tumor Volume, GTV) 将由术后增强 MRI 上的瘤床定义，并包括任何残留的结节状强化。 脑水肿不具体包括在 GTV 中。 根据医生的偏好，可能会或可能不会包括“硬脑膜尾部”。 根据医生的偏好，临床目标体积 (CTV) 将是 GTV 加上 1.0 cm 和 2.0 cm 之间的边缘。 CTV 边界可以减少到 0.5 厘米周围肿瘤生长的天然屏障，如颅骨。 计划目标体积 (PTV) 是 3.0 至 5.0 毫米的额外余量，具体取决于定位方法和再现性。 PTV 利润率解释了设置和重现性的变化。 CTV/PTV 边缘的方式可以根据治疗医师的判断进行修改，以允许保留视神经/视交叉或其他关键结构。

PTV 的最小剂量为处方剂量 (35Gy) 的 95%。 PTV 的最大剂量为 110%。 允许实现这些标准的任何光束布置和能量集。

大脑转移（B 组）单次放射外科剂量将根据 RTOG 放射外科试验 90-058 的处方。 大于 2 cm 但等于或小于 3 cm 的转移瘤将使用 18•0 Gy 进行治疗；大于 3 cm 且小于或等于 4 cm 的转移灶将按 15.0 Gy 的处方剂量进行治疗。 放射治疗应根据标准放射外科原则进行规划，即规定伽玛刀的 50% 等剂量线和基于 LINAC 的系统的 90% 等值面。

6.3 放射治疗的技术方面 分次治疗将是高度适形的外照射放射治疗 (EBRT)，使用伽玛刀、断层放疗、射波刀或能量 ≥ 6 MV 的兆伏 LINAC 放射治疗机进行。 可以使用任何标准的剂量计划技术，包括保形动态弧、3D-CRT 或 IMRT。

对于单次分割治疗，可以使用射波刀、直线加速器、断层放疗或伽玛刀放射外科手术。

正常组织限制A臂，复发性胶质瘤脑干：不超过1cm3应接受30Gy以上；视交叉和视神经不应接受超过 25Gy 的照射，除非包含在目标体积中。

A 臂，高级脑膜瘤 7Gy，视网膜 50Gy，视神经 55Gy，视交叉 56Gy，脑干 60Gy B 臂，单次分割脑干不超过 1cm3 应接受超过 10Gy；视交叉和视神经不超过 8 Gy；

如果危及器官 (Organ at risk, OAR) 紧邻 PTV，以至于 OAR 的剂量不能限制在方案限制内，则最终决定由治疗医师权衡潜在的治疗毒性与覆盖不足目标体积。

用于口服给药的帕比司他将由诺华公司提供。 药物标签将符合美国法律要求并以英文印刷。 他们不会提供有关患者的任何信息。 研究药物的储存条件将在药物标签和研究者手册（2009 年 6 月 19 日第 5 版）中进行描述。

帕比司他应在禁食至少 2 小时后给药，受试者将继续禁食 2 小时以上。 如果患者漏服一剂或多剂帕比司他并且在下一剂帕比司他到期之前，患者应尽早服用补剂，然后恢复方案时间表。 如果患者错过了一剂或多剂帕比司他，并且患者应服用下一剂帕比司他，则患者应恢复方案时间表，无需弥补缺失的剂量。 如果患者错过了一次或多次帕比司他剂量并且超过了帕比司他的预定最后一次给药时间，则患者应停止帕比司他而不补足错过的剂量。