뇌종양 환자 치료를 위한 파노비노스타트 및 정위 방사선 요법

원발성 및 전이성 모두의 뇌종양은 치료적 과제를 제시합니다. 방사선 요법은 두 개체의 관리에 중요한 역할을 합니다. 그럼에도 불구하고, 국소 제어는 대부분의 환자에서 차선책으로 남아 있습니다. 지난 10년 동안 1) 방사선으로 뇌 병변의 국소화 및 표적화의 정확성, 2) 단일/저분할 계획의 사용 증가 및 3) 분할된 등각 방사선을 표적 제제와 결합하는 것과 관련하여 많은 진전이 있었습니다. 이 실험은 HDAC 억제제(Panobinostat)와 정위 방사선 수술의 조합이라는 새로운 접근 방식을 사용합니다. 이 조합은 극한의 고정밀 방사선의 장점과 강력한 표적 제제를 결합하여 최소한의 독성으로 향상된 효능을 약속합니다. 조사관은 세 가지 설정에서 조합을 조사할 것이며, 현재 표준 치료는 차선책입니다.

1. 재발성 신경아교종
2. 고급 수막종
3. 고형 악성 종양으로 인한 큰 뇌 전이

파노비노스타트를 포함한 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제는 시험관 내 및 생체 내 모두에서 종양 세포를 방사선 민감하게 만듭니다. HDAC 억제제는 transcriptome83의 약 8%의 발현을 수정합니다. 특히, 그들은 DNA 복구 효소 rad51의 발현을 하향 조절하는 것으로 나타났으며, 이는 아마도 그들의 방사선 민감 특성을 설명할 수 있습니다. 파노비노스타트는 후생유전학적 메커니즘을 통해 방사선감작을 일으키는 것으로 생각됩니다. HDAC 억제제의 표적에는 히스톤 이외의 많은 단백질이 포함되어 있기 때문에 많은 사람들이 "데아세틸라제 억제제"(DAC)라는 이름을 선호합니다.

HDAC 억제제가 BBB를 통과한다는 여러 가지 증거가 있습니다. HDAC 억제제의 단쇄 지방산 계열에 속하는 항경련제 발프로산은 BBB를 통과하는 능력이 잘 알려져 있습니다. HDAC 억제제는 헌팅턴병에서도 연구되고 있습니다. 파노비노스타트는 혈액-뇌-장벽을 통과하여 설치류의 유전자 발현에 영향을 미칠 수 있습니다.

방사선 요법을 전신 작용제와 병용할 때 일반적으로 방사선 조사 시점 또는 직전에 고농도의 약물이 존재하는 것이 중요합니다. 목표는 파노비노스타트를 단일 전신 작용제가 아닌 방사선감작제로 사용하는 것입니다. 조사관은 2주 동안 매주 3회 경구 파노비노스타트를 투여할 것입니다. 이것은 단일 및 분할 방사선 요법을 대표하는 두 개의 부문을 포함하는 오픈 라벨 1상 임상 시험입니다(그림 4.1). 각 팔 내에서 방사선량은 미리 결정되며 증가하지 않습니다. 파노비노스타트는 2주간 주 3회 경구투여한다. 파노비노스타트는 각 팔에서 독립적으로 용량을 증량합니다. 환자 내 용량 증량은 없습니다.

재발성 신경아교종(아암 A)은 제퍼슨 프로토콜에 따라 2주에 걸쳐 각각 3.5Gy의 10분획을 조사하는 재조사 프로토콜에 따라 치료될 것입니다. 파노비노스타트는 1회 방사선 조사를 받은 날부터 2주간 주 3회 경구투여한다. 고급 수막종(Arm A)은 분할 방사선 요법의 6주/30분할로 치료되며 총 선량은 1.8Gy 또는 2Gy의 분할에서 54Gy~60Gy 사이입니다. 파노비노스타트는 1회 방사선 조사를 받은 날부터 2주간 주 3회 경구투여한다.

큰 뇌 전이(팔 B)는 방사선 수술의 단일 부분으로 치료됩니다. 파노비노스타트는 방사선 조사 당일부터 2주 동안 주 3회 경구 투여된다. 방사선 수술은 LINAC, 감마나이프, 사이버나이프 또는 토모테라피 기술로 시행될 수 있습니다.

방사선 치료: 대상 체적의 정의:

재발성 신경아교종(Arm A) 진행이 새로운 조영 종양의 발달로 진단되는 경우: 총 종양 부피(GTV)는 수술 후 MRI 스캔에서 새로운 조영증강 T1 이상으로 정의됩니다. 여기에는 일반적으로 가장 최근 수술 절차의 수술 공동 마진이 포함됩니다. 새로운 비증강성 종양의 발달로 진행이 진단되는 경우: 신경 방사선 전문의와 상의하여 새로운 MRI 스캔과 이전 MRI 스캔을 주의 깊게 비교하여 부피를 정의합니다. 여기에는 일반적으로 가장 최근 수술 절차의 수술 공동 마진이 포함됩니다.

그런 다음 GTV는 5.0mm의 추가 여백으로 확장되어 PTV를 생성합니다. 이 5mm 마진은 두개골, 심실, 팔스 등과 같은 종양 성장에 대한 자연적 장벽 주변에서 감소되거나 제거될 수 있으며 또한 치료 의사의 재량에 따라 시신경/교차 또는 기타 중요한 구조를 절약할 수 있습니다. PTV에 대한 최소 선량은 처방 선량(35Gy)의 95%입니다. PTV에 대한 최대 선량은 110%입니다. 이러한 기준을 충족하는 모든 빔 배열 및 에너지 세트가 허용됩니다.

고급 수막종(Arm A) 대상 부피는 수술 후 강화된 MRI를 기반으로 합니다(생검만 수행된 경우 제외). 수술 전 영상은 상관 관계 및 향상된 식별을 위해 사용될 수 있습니다. 총 종양 용적(GTV)은 수술 후 조영증강 MRI의 종양상에 의해 정의되며 잔여 결절 조영증강을 포함합니다. 뇌부종은 GTV에 구체적으로 포함되지 않습니다. "dural tail"은 의사의 선호도에 따라 포함되거나 포함되지 않을 수 있습니다. CTV(Clinical Target Volume)는 GTV에 의사의 선호도에 따라 1.0cm에서 2.0cm 사이의 마진을 더한 값입니다. CTV 마진은 두개골과 같은 종양 성장에 대한 자연 장벽 주변에서 0.5cm로 줄어들 수 있습니다. PTV(Planning Target Volume)는 현지화 방법 및 재현성에 따라 3.0~5.0mm의 추가 여백입니다. PTV 마진은 설정 및 재현성의 변화를 설명합니다. CTV/PTV 마진 방식은 치료 의사의 재량에 따라 시신경/교차 또는 기타 중요한 구조를 절약할 수 있도록 수정됩니다.

PTV에 대한 최소 선량은 처방 선량(35Gy)의 95%입니다. PTV에 대한 최대 선량은 110%입니다. 이러한 기준을 충족하는 모든 빔 배열 및 에너지 세트가 허용됩니다.

큰 뇌 전이(아암 B) 단일 분할 방사선 수술 선량은 RTOG 방사선 수술 시험 90-058의 처방에 따릅니다. 2 cm보다 크지만 3 cm 이하인 전이는 18•0 Gy로 치료됩니다. 3cm 초과 4cm 이하의 전이는 15.0Gy의 처방 선량으로 치료됩니다. 방사선 치료는 표준 방사선 수술 원칙, 즉 감마나이프의 경우 50% 등선량선과 LINAC 기반 시스템의 경우 90% 등선량선에 따라 계획되어야 합니다.

6.3 방사선 요법의 기술적 측면 분할 치료는 감마나이프, 토모테라피, 사이버나이프 또는 에너지 ≥ 6 MV의 메가볼트 LINAC 방사선 치료 기계로 전달되는 고도로 등각적인 외부 빔 방사선 요법(EBRT)입니다. 등각 동적 아크, 3D-CRT 또는 IMRT를 포함한 선량 계획의 표준 기술을 사용할 수 있습니다.

단일 분할 치료의 경우 사이버 나이프, LINAC, 토모테라피 또는 감마 나이프 기반 방사선 수술을 사용할 수 있습니다.

정상 조직 제약 팔 A, 재발성 신경아교종 뇌간: 1cm3 이하가 30Gy 이상을 받아야 합니다. 시신경교차 및 시신경은 대상 체적에 포함되지 않는 한 25Gy 이상을 받지 않아야 합니다.

팔 A, 고급 수막종 렌즈 7Gy, 망막 50Gy, 시신경 55Gy, 시신경 교차 56Gy, 뇌간 60Gy 팔 B, 단분획 뇌간 1cm3 이하 10Gy; 8 Gy 이하의 시신경 교차 및 시신경;

위험 장기(OAR)가 PTV에 바로 근접하여 OAR에 대한 선량을 프로토콜 제한 내에서 제한할 수 없는 경우 최종 결정은 치료 의사에게 맡겨 잠재적인 치료 독성과 과소 적용을 평가합니다. 대상 볼륨의.

경구용 파노비노스타트는 노바티스가 제공한다. 의약품 라벨은 미국 법적 요건을 준수하며 영어로 인쇄됩니다. 그들은 환자에 대한 정보를 제공하지 않습니다. 연구 약물의 보관 조건은 약물 라벨 및 조사관 브로셔, 에디션 #5 2009년 6월 19일에 설명될 것입니다.

파노비노스타트는 최소 2시간 금식 후 투여해야 하며 대상자는 2시간 더 금식을 계속합니다. 환자가 1회 이상의 파노비노스타트 투여를 놓치고 다음 파노비노스타트 투여 예정일 이전인 경우, 환자는 가장 빠른 시간에 보충 용량을 복용한 다음 프로토콜 일정을 재개해야 합니다. 환자가 1회 이상의 파노비노스타트 용량을 놓치고 환자가 다음 파노비노스타트 용량을 투여해야 하는 경우, 환자는 누락된 용량/용량을 보충하지 않고 프로토콜 일정을 재개해야 합니다. 환자가 하나 이상의 파노비노스타트 용량을 놓치고 파노비노스타트의 예정된 마지막 투여 시간이 지난 경우, 환자는 누락된 용량/용량을 보충하지 않고 파노비노스타트를 중단해야 합니다.