Panobinostat et radiothérapie stéréotaxique dans le traitement des patients atteints de tumeurs cérébrales

Les tumeurs cérébrales, tant primaires que métastatiques, présentent un défi thérapeutique. La radiothérapie joue un rôle majeur dans la prise en charge des deux entités. Néanmoins, le contrôle local reste sous-optimal chez une grande partie des patients. Au cours de la décennie précédente, il y a eu beaucoup de progrès concernant 1) la précision dans la localisation et le ciblage des lésions cérébrales par rayonnement, 2) l'utilisation accrue de schémas de simple/hypofractionnement et 3) la combinaison de rayonnement conformationnel fractionné avec des agents ciblés. Cet essai utilise une nouvelle approche - la combinaison d'un inhibiteur d'HDAC (Panobinostat) avec la radiochirurgie stéréotaxique. La combinaison allie les avantages d'un rayonnement de très haute précision à un puissant agent ciblé - promettant une efficacité accrue avec une toxicité minimale. Les enquêteurs examineront la combinaison dans trois contextes, dans tous lesquels la norme de soins actuelle est sous-optimale :

1. Gliome récurrent
2. Méningiome de haut grade
3. Grandes métastases cérébrales de tumeurs malignes solides

Les inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC), dont le panobinostat, radiosensibilisent les cellules tumorales in vitro et in vivo. Les inhibiteurs d'HDAC modifient l'expression d'environ 8 % du transcriptome83. En particulier, il a été démontré qu'ils régulent à la baisse l'expression de l'enzyme de réparation de l'ADN rad51, expliquant peut-être leurs propriétés de radiosensibilisation. On pense que le panobinostat radiosensibilise par un mécanisme épigénétique. Étant donné que la cible des inhibiteurs de HDAC comprend de nombreuses protéines au-delà des histones, beaucoup préfèrent le nom « inhibiteurs de désacétylase », (DAC).

Il existe plusieurs sources de données suggérant que les inhibiteurs d'HDAC traversent la BHE. L'acide valproïque anticonvulsivant, membre de la classe des acides gras à chaîne courte des inhibiteurs d'HDAC, a une capacité bien reconnue à traverser la BHE. Les inhibiteurs d'HDAC sont également à l'étude dans la maladie de Huntington. Le panobinostat est capable de traverser la barrière hémato-encéphalique et d'influencer l'expression des gènes chez les rongeurs.

Lors de la combinaison d'une radiothérapie avec des agents systémiques, il est généralement considéré comme important qu'il y ait une concentration élevée de médicament présente au moment de l'irradiation ou juste avant. L'objectif est d'utiliser le panobinostat comme radiosensibilisant, et non comme agent systémique unique. Les enquêteurs administreront du panobinostat oral 3 fois par semaine pendant 2 semaines. Il s'agit d'un essai clinique ouvert de phase I à deux bras, représentant la radiothérapie unique et fractionnée (Figure 4.1). Dans chaque bras, la dose de rayonnement est prédéterminée et non augmentée. Panobinostat sera administré par voie orale 3 fois par semaine pendant 2 semaines. Le panobinostat sera augmenté de dose indépendamment dans chaque bras. Il n'y a pas d'augmentation de dose intra-patient.

Les gliomes récurrents (bras A) seront traités selon le protocole de Jefferson pour une ré-irradiation, 10 fractions chacune de 3,5 Gy délivrées sur 2 semaines. Le panobinostat sera administré par voie orale trois fois par semaine pendant 2 semaines, en commençant le jour de la 1ère fraction de rayonnement. Les méningiomes de haut grade (bras A) seront traités avec 6 semaines/30 fractions de radiothérapie fractionnée, jusqu'à une dose totale comprise entre 54 Gy et 60 Gy en fractions de 1,8 Gy ou 2 Gy. Le panobinostat sera administré par voie orale trois fois par semaine pendant 2 semaines, en commençant le jour de la 1ère fraction de rayonnement.

Les grosses métastases cérébrales (bras B) seront traitées avec une seule fraction de radiochirurgie. Le panobinostat sera administré par voie orale trois fois par semaine pendant 2 semaines, en commençant le jour de la radiothérapie. La radiochirurgie peut être réalisée par LINAC, gamma-knife, cyber-knife ou technologie de tomothérapie.

Radiothérapie : définition des volumes cibles :

Gliomes récidivants (Bras A) Si la progression est diagnostiquée avec le développement d'une nouvelle tumeur rehaussée : Le volume tumoral brut (GTV) sera défini par la nouvelle anomalie T1 à contraste renforcé sur l'IRM postopératoire. Cela inclura généralement les marges de la cavité chirurgicale de la procédure chirurgicale la plus récente. Si la progression est diagnostiquée avec le développement d'une nouvelle tumeur non rehaussée : les volumes seront définis par une comparaison minutieuse des IRM nouvelles et précédentes en consultation avec un neuro-radiologue. Cela inclura généralement les marges de la cavité chirurgicale de la procédure chirurgicale la plus récente.

Le GTV sera ensuite élargi d'une marge supplémentaire de 5,0 mm pour créer le PTV. Cette marge de 5 mm peut être réduite ou éliminée autour des barrières naturelles à la croissance tumorale telles que le crâne, les ventricules, la faux, etc., et également pour permettre d'épargner le nerf optique/chiasme ou toute autre structure critique à la discrétion du médecin traitant. La dose minimale au PTV sera de 95% de la dose prescrite (35Gy). La dose maximale au PTV sera de 110 %. Tout arrangement de faisceaux et ensemble d'énergies satisfaisant à ces critères est autorisé.

Méningiomes de haut grade (bras A) Les volumes cibles seront basés sur l'IRM améliorée postopératoire (sauf si seule une biopsie a été réalisée). L'imagerie préopératoire peut être utilisée pour la corrélation et l'identification améliorée. Le volume brut de la tumeur (GTV) sera défini par le lit tumoral sur l'IRM postopératoire avec rehaussement et doit inclure tout rehaussement nodulaire résiduel. L'œdème cérébral ne doit pas être spécifiquement inclus dans le GTV. La "queue durale" peut ou non être incluse selon la préférence du médecin. Le volume cible clinique (CTV) sera le GTV plus une marge comprise entre 1,0 cm et 2,0 cm selon la préférence du médecin. La marge CTV peut être réduite à 0,5 cm autour des barrières naturelles à la croissance tumorale telles que le crâne. Le volume cible de planification (PTV) est une marge supplémentaire de 3,0 à 5,0 mm, selon la méthode de localisation et la reproductibilité. Les marges PTV tiennent compte des variations de configuration et de reproductibilité. Les marges CTV/PTV peuvent être modifiées pour permettre d'épargner le nerf optique/chiasma ou toute autre structure critique à la discrétion du médecin traitant.

La dose minimale au PTV sera de 95% de la dose prescrite (35Gy). La dose maximale au PTV sera de 110 %. Tout arrangement de faisceaux et ensemble d'énergies satisfaisant à ces critères est autorisé.

Grosses métastases cérébrales (bras B) Les doses de radiochirurgie à fraction unique seront conformes aux prescriptions de l'essai de radiochirurgie RTOG 90-058. Les métastases supérieures à 2 cm mais égales ou inférieures à 3 cm seront traitées avec 18•0 Gy ; et les métastases supérieures à 3 cm et inférieures ou égales à 4 cm seront traitées à une dose prescrite de 15,0 Gy. La radiothérapie doit être planifiée conformément aux principes radiochirurgicaux standard, c'est-à-dire prescrite à la ligne d'isodose de 50 % pour le gamma-knife et à 90 % d'isosurface pour les systèmes basés sur LINAC.

6.3 Aspects techniques de la radiothérapie Le traitement fractionné sera une radiothérapie externe hautement conformationnelle (EBRT) délivrée avec des appareils de radiothérapie gamma-knife, tomothérapie, cyberknife ou mégavoltage LINAC d'énergie ≥ 6 MV. Toute technique standard de planification de dose, y compris les arcs dynamiques conformes, 3D-CRT ou IMRT, peut être utilisée.

Pour les traitements à fraction unique, le cyber-couteau, le LINAC, la tomothérapie ou la radiochirurgie à base de gamma-couteau peuvent être utilisés.

Contraintes tissulaires normales Bras A, Gliome récurrent Le tronc cérébral : pas plus de 1cm3 doit recevoir plus de 30Gy ; le chiasma optique et les nerfs optiques ne doivent pas recevoir plus de 25 Gy, sauf s'ils sont inclus dans le volume cible.

Bras A, lentilles de méningiome de haut grade 7Gy, rétines 50Gy, nerfs optiques 55Gy, chiasme optique 56Gy, tronc cérébral 60Gy Bras B, fraction unique Le tronc cérébral ne dépassant pas 1 cm3 doit recevoir plus de 10Gy ; chiasma optique et nerfs optiques pas plus de 8 Gy ;

Dans le cas où un organe à risque (OAR) se trouve à proximité immédiate d'un PTV de sorte que la dose à l'OAR ne peut pas être limitée dans les limites du protocole, la décision finale est laissée au médecin traitant pour peser la toxicité potentielle du traitement par rapport à la sous-couverture du volume cible.

Le panobinostat pour administration orale sera fourni par Novartis. Les étiquettes de médicaments seront conformes aux exigences légales américaines et imprimées en anglais. Ils ne fourniront aucune information sur le patient. Les conditions de stockage du médicament à l'étude seront décrites sur l'étiquette du médicament et dans la brochure de l'investigateur, édition #5 19 juin 2009.

Le panobinostat doit être administré après au moins 2 heures de jeûne, et les sujets continueront le jeûne pendant 2 heures supplémentaires. Si le patient manque une ou plusieurs doses de panobinostat et que c'est avant la prochaine dose de panobinostat, le patient doit prendre la dose de rattrapage au plus tôt, puis reprendre le schéma du protocole. Si le patient manque une ou plusieurs doses de panobinostat et que le patient doit recevoir la prochaine dose de panobinostat, le patient doit reprendre le calendrier du protocole sans compenser la/les dose(s) manquante(s). Si le patient oublie une ou plusieurs doses de panobinostat et que l'heure de la dernière administration prévue du panobinostat est dépassée, le patient doit arrêter le panobinostat sans compenser la/les dose(s) manquante(s).