Panobinostat y radioterapia estereotáctica en el tratamiento de pacientes con tumores cerebrales

Los tumores cerebrales, tanto primarios como metastásicos, presentan un desafío terapéutico. La radioterapia juega un papel importante en el manejo de ambas entidades. No obstante, el control local sigue siendo subóptimo en una gran proporción de pacientes. Durante la década anterior ha habido un gran progreso con respecto a 1) precisión en la localización y focalización de lesiones cerebrales con radiación, 2) mayor uso de esquemas de hipofraccionamiento/simple y 3) combinación de radiación conformada fraccionada con agentes dirigidos. Este ensayo utiliza un enfoque novedoso: la combinación de un inhibidor de HDAC (Panobinostat) con radiocirugía estereotáctica. La combinación combina las ventajas de la radiación de alta precisión extrema con un potente agente dirigido, lo que promete una mayor eficacia con una toxicidad mínima. Los investigadores examinarán la combinación en tres entornos, en todos los cuales el estándar de atención actual es subóptimo:

1. Glioma recurrente
2. Meningioma de alto grado
3. Grandes metástasis cerebrales de tumores malignos sólidos

Los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), incluido Panobinostat, radiosensibilizan las células tumorales tanto in vitro como in vivo. Los inhibidores de HDAC modifican la expresión de aproximadamente el 8% del transcriptoma83. En particular, se ha demostrado que regulan a la baja la expresión de la enzima de reparación del ADN rad51, lo que posiblemente explique sus propiedades de radiosensibilización. Se cree que Panobinostat radiosensibiliza a través de un mecanismo epigenético. Dado que el objetivo de los inhibidores de HDAC incluye muchas proteínas más allá de las histonas, muchos prefieren el nombre de "inhibidores de desacetilasa" (DAC).

Hay varias líneas de evidencia que sugieren que los inhibidores de HDAC cruzan la BBB. El ácido valproico anticonvulsivo, un miembro de la clase de ácidos grasos de cadena corta de los inhibidores de HDAC, tiene una capacidad bien reconocida para cruzar la BHE. Los inhibidores de HDAC también se están estudiando en la enfermedad de Huntington. Panobinostat es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica e influir en la expresión génica en roedores.

Cuando se combina la radioterapia con agentes sistémicos, generalmente se considera importante que haya una alta concentración de fármaco presente en el momento de la irradiación, o justo antes. El objetivo es utilizar panobinostat como un radiosensibilizador, no como un único agente sistémico. Los investigadores administrarán panobinostat oral 3 veces por semana durante 2 semanas. Este es un ensayo clínico de fase I de etiqueta abierta con dos brazos, que representan radioterapia única y fraccionada (Figura 4.1). Dentro de cada brazo, la dosis de radiación está predeterminada y no aumenta. Panobinostat se administrará por vía oral 3 veces a la semana durante 2 semanas. La dosis de Panobinostat se escalará de forma independiente en cada brazo. No hay aumento de la dosis intrapaciente.

Los gliomas recurrentes (Brazo A) se tratarán de acuerdo con el protocolo de Jefferson para reirradiación, 10 fracciones de 3,5 Gy cada una administradas durante 2 semanas. Panobinostat se administrará por vía oral tres veces por semana durante 2 semanas, a partir del día de la 1ª fracción de radiación. Los meningiomas de alto grado (Brazo A) se tratarán con 6 semanas/30 fracciones de radioterapia fraccionada, hasta una dosis total de entre 54 Gy y 60 Gy en fracciones de 1,8 Gy o 2 Gy. Panobinostat se administrará por vía oral tres veces por semana durante 2 semanas, a partir del día de la 1ª fracción de radiación.

Las metástasis cerebrales grandes (Brazo B) se tratarán con una sola fracción de radiocirugía. Panobinostat se administrará por vía oral tres veces a la semana durante 2 semanas, a partir del día de la radiación. La radiocirugía puede administrarse mediante tecnología LINAC, gamma-knife, cyber-knife o tomoterapia.

Tratamiento de radiación: definición de volúmenes objetivo:

Gliomas recurrentes (Brazo A) Si la progresión se diagnostica con el desarrollo de un nuevo tumor realzado: El volumen macroscópico del tumor (GTV) se definirá por la nueva anomalía T1 realzada con contraste en la resonancia magnética posoperatoria. Esto generalmente incluirá los márgenes de la cavidad quirúrgica del procedimiento quirúrgico más reciente. Si la progresión se diagnostica con el desarrollo de un nuevo tumor sin realce: los volúmenes se definirán mediante una comparación cuidadosa de las exploraciones de resonancia magnética nuevas y anteriores en consulta con un neurorradiólogo. Esto generalmente incluirá los márgenes de la cavidad quirúrgica del procedimiento quirúrgico más reciente.

Luego, el GTV se ampliará con un margen adicional de 5,0 mm para crear el PTV. Este margen de 5 mm se puede reducir o eliminar alrededor de las barreras naturales para el crecimiento del tumor, como el cráneo, los ventrículos, la hoz, etc., y también para permitir la preservación del nervio óptico/quiasma u otra estructura crítica a discreción del médico tratante. La dosis mínima al PTV será el 95% de la dosis prescrita (35Gy). La dosis máxima al PTV será del 110%. Se permite cualquier disposición de haz y conjunto de energías que cumpla con estos criterios.

Meningiomas de alto grado (Brazo A) Los volúmenes objetivo se basarán en la resonancia magnética mejorada posoperatoria (a menos que solo se haya realizado una biopsia). Las imágenes preoperatorias se pueden utilizar para la correlación y una mejor identificación. El volumen macroscópico del tumor (GTV) estará definido por el lecho del tumor en la resonancia magnética realzada posoperatoria y debe incluir cualquier realce nodular residual. El edema cerebral no debe incluirse específicamente dentro del GTV. La "cola dural" puede incluirse o no, según la preferencia del médico. El volumen objetivo clínico (CTV) será el GTV más un margen de entre 1,0 cm y 2,0 cm según la preferencia del médico. El margen de CTV puede reducirse a 0,5 cm alrededor de las barreras naturales al crecimiento tumoral, como el cráneo. El volumen objetivo de planificación (PTV) es un margen adicional de 3,0 a 5,0 mm, según el método de localización y la reproducibilidad. Los márgenes de PTV dan cuenta de las variaciones en la configuración y la reproducibilidad. Los márgenes de CTV/PTV pueden modificarse para permitir la preservación del nervio óptico/quiasma u otra estructura crítica a discreción del médico tratante.

La dosis mínima al PTV será el 95% de la dosis prescrita (35Gy). La dosis máxima al PTV será del 110%. Se permite cualquier disposición de haz y conjunto de energías que cumpla con estos criterios.

Metástasis cerebrales grandes (Brazo B) Las dosis de radiocirugía de fracción única estarán de acuerdo con las prescripciones del ensayo de radiocirugía RTOG 90-058. Las metástasis mayores de 2 cm pero iguales o menores de 3 cm se tratarán con 18•0 Gy; y las metástasis mayores de 3 cm y menores o iguales a 4 cm se tratarán con una dosis prescrita de 15,0 Gy. La radioterapia debe planificarse de acuerdo con los principios radioquirúrgicos estándar, es decir, prescribirse en la línea de isodosis del 50 % para el bisturí gamma y del 90 % en la isosuperficie para los sistemas basados ​​en LINAC.

6.3 Aspectos técnicos de la radioterapia El tratamiento fraccionado será radioterapia de haz externo altamente conformal (EBRT) administrada con bisturí gamma, tomoterapia, bisturí cibernético o máquinas de radioterapia LINAC de megavoltaje de energía ≥ 6 MV. Se puede utilizar cualquier técnica estándar de planificación de dosis, incluidos los arcos dinámicos conformes, 3D-CRT o IMRT.

Para tratamientos de una sola fracción, se puede utilizar ciber-cuchillo, LINAC, tomoterapia o radiocirugía basada en gamma-cuchillo.

Restricciones de tejido normal Brazo A, glioma recurrente El tronco encefálico: no más de 1 cm3 debe recibir más de 30 Gy; el quiasma óptico y los nervios ópticos no deben recibir más de 25 Gy, a menos que se incluyan en el volumen objetivo.

Brazo A, meningioma de alto grado Cristalinos 7 Gy, Retina 50 Gy, Nervios ópticos 55 Gy, Quiasma óptico 56 Gy, Tronco encefálico 60 Gy Brazo B, Fracción única Tronco encefálico de no más de 1 cm3 debe recibir más de 10 Gy; quiasma óptico y nervios ópticos no más de 8 Gy;

En el caso de que un órgano en riesgo (OAR) esté en la proximidad inmediata de un PTV, de modo que la dosis para el OAR no pueda restringirse dentro de los límites del protocolo, la decisión final se deja al médico tratante para sopesar la toxicidad potencial del tratamiento versus la cobertura insuficiente. de volumen objetivo.

Novartis proporcionará Panobinostat para administración oral. Las etiquetas de los medicamentos cumplirán con los requisitos legales de EE. UU. y estarán impresas en inglés. No proporcionarán información sobre el paciente. Las condiciones de almacenamiento del fármaco del estudio se describirán en la etiqueta del medicamento y en el folleto del investigador, edición n.° 5, 19 de junio de 2009.

Panobinostat debe administrarse después de un ayuno de al menos 2 horas y los sujetos continuarán el ayuno durante 2 horas más. Si el paciente omite una o más dosis de panobinostat y es antes de la próxima dosis de panobinostat, el paciente debe tomar la dosis de compensación lo antes posible y luego reanudar el programa del protocolo. Si el paciente omite una o más dosis de panobinostat, y el paciente debe recibir la siguiente dosis de panobinostat, el paciente debe reanudar el programa del protocolo sin compensar la dosis o dosis faltantes. Si el paciente omite una o más dosis de panobinostat y ha pasado la hora de la última dosis programada de panobinostat, el paciente debe suspender el panobinostat sin compensar la dosis o dosis faltantes.