Panobinostat og stereootaktisk strålebehandling ved behandling av pasienter med hjernesvulster

Hjernesvulster, både primære og metastatiske, utgjør en terapeutisk utfordring. Strålebehandling spiller en viktig rolle i ledelsen av begge enheter. Ikke desto mindre forblir lokal kontroll suboptimal hos en stor andel av pasientene. I løpet av det foregående tiåret har det vært store fremskritt når det gjelder 1) presisjon i lokalisering og målretting av hjernelesjoner med stråling, 2) økt bruk av enkelt-/hypofraksjoneringsplaner og 3) kombinasjon av fraksjonert konform stråling med målrettede midler. Denne studien bruker en ny tilnærming - kombinasjonen av en HDAC-hemmer (Panobinostat) med stereotaktisk radiokirurgi. Kombinasjonen blander fordelene med ekstrem høypresisjonsstråling med et potent målrettet middel - som lover økt effekt med minimal toksisitet. Etterforskerne vil undersøke kombinasjonen i tre settinger, hvor dagens standard for omsorg er suboptimal:

1. Tilbakevendende gliom
2. Høygradig meningeom
3. Store hjernemetastaser fra solide maligniteter

Histondeacetylase (HDAC)-hemmere, inkludert Panobinostat, radiosensibiliserer tumorceller både in vitro og in vivo. HDAC-hemmere modifiserer uttrykket av omtrent 8 % av transkriptomet83. Spesielt har de vist seg å nedregulere uttrykket av DNA-reparasjonsenzymet rad51, noe som muligens forklarer deres radiosensibiliseringsegenskaper. Det antas at Panobinostat radiosensibiliserer gjennom en epigenetisk mekanisme. Siden målet for HDAC-hemmere inkluderer mange proteiner utover histoner, foretrekker mange navnet "deacetylasehemmere", (DAC).

Det er flere bevis som tyder på at HDAC-hemmere krysser BBB. Den antikonvulsive valproinsyren, et medlem av den kortkjedede fettsyreklassen av HDAC-hemmere, har en velkjent kapasitet til å krysse BBB. HDAC-hemmere blir også studert ved Huntingtons sykdom. Panobinostat er i stand til å krysse blod-hjerne-barrieren og påvirke genuttrykk hos gnagere.

Når man kombinerer strålebehandling med systemiske midler, anses det generelt som viktig at det er en høy konsentrasjon av medikament tilstede ved eller like før bestrålingstidspunktet. Målet er å bruke panobinostat som en radiosensibilisator, ikke et enkelt systemisk middel. Etterforskerne vil administrere oral panobinostat 3 ganger ukentlig i 2 uker. Dette er en åpen fase I klinisk studie med to armer, som representerer enkelt og fraksjonert strålebehandling (figur 4.1). Innenfor hver arm er stråledosen forhåndsbestemt og ikke eskalert. Panobinostat vil bli administrert oralt 3 ganger i uken i 2 uker. Panobinostat vil doseeskaleres uavhengig i hver arm. Det er ingen doseøkning intra-pasient.

Tilbakevendende gliomer (arm A) vil bli behandlet i henhold til Jefferson-protokollen for re-bestråling, 10 fraksjoner hver av 3,5Gy levert over 2 uker. Panobinostat vil bli administrert oralt tre ganger i uken i 2 uker, med start på dagen for første fraksjon av stråling. Høygradige meningeom (arm A) vil bli behandlet med 6 uker/30 fraksjoner fraksjonert strålebehandling, til en total dose på mellom 54 Gy og 60 Gy i fraksjoner på enten 1,8 Gy eller 2Gy. Panobinostat vil bli administrert oralt tre ganger i uken i 2 uker, med start på dagen for første fraksjon av stråling.

Store hjernemetastaser (arm B) vil bli behandlet med en enkelt brøkdel av radiokirurgi. Panobinostat vil bli administrert oralt tre ganger i uken i 2 uker, med start på strålingsdagen. Radiokirurgien kan utføres med enten LINAC, gammakniv, cyberkniv eller tomoterapiteknologi.

Strålebehandling: definisjon av målvolumer:

Tilbakevendende gliomer (arm A) Hvis progresjon diagnostiseres med utvikling av ny forsterkende tumor: Brutto tumorvolum (GTV) vil bli definert av den nye kontrastforsterkede T1-abnormaliteten på den postoperative MR-skanningen. Dette vil vanligvis inkludere marginene i kirurgisk hulrom fra den siste kirurgiske prosedyren. Hvis progresjon diagnostiseres med utvikling av ny ikke-forsterkende tumor: volumer vil bli definert gjennom nøye sammenligning av nye og tidligere MR-skanninger i samråd med en nevro-radiolog. Dette vil vanligvis inkludere marginene i kirurgisk hulrom fra den siste kirurgiske prosedyren.

GTV vil deretter utvides med en ekstra margin på 5,0 mm for å lage PTV. Denne 5 mm marginen kan reduseres, eller elimineres rundt naturlige barrierer for tumorvekst som hodeskallen, ventriklene, falx, etc, og også for å tillate sparing av synsnerven/kiasmen eller annen kritisk struktur etter den behandlende legens skjønn. Minimumsdosen til PTV vil være 95 % av reseptbelagt dose (35Gy). Maksimal dose til PTV vil være 110 %. Ethvert strålearrangement og sett med energier som oppfyller disse kriteriene er tillatt.

Høygradige meningeomer (arm A) Målvolumer vil være basert på postoperativ forsterket MR (med mindre det bare ble utført biopsi). Preoperativ bildediagnostikk kan brukes for korrelasjon og forbedret identifikasjon. Brutto tumorvolum (GTV) vil bli definert av tumorsengen på den postoperative forsterkede MR-en og skal inkludere eventuell gjenværende nodulær forbedring. Cerebralt ødem skal ikke inkluderes spesifikt i GTV. "Dural halen" kan være inkludert, avhengig av legens preferanser. Det kliniske målvolumet (CTV) vil være GTV pluss en margin på mellom 1,0 cm og 2,0 cm i henhold til legens preferanser. CTV-marginen kan reduseres til 0,5 cm rundt naturlige barrierer for svulstvekst som hodeskallen. Planleggingsmålvolumet (PTV) er en tilleggsmargin på 3,0 til 5,0 mm, avhengig av lokaliseringsmetode og reproduserbarhet. PTV-marginer står for variasjoner i oppsett og reproduserbarhet. CTV/PTV-marginene kan modifiseres for å tillate sparing av synsnerven/kiasmen eller annen kritisk struktur etter den behandlende legens skjønn.

Minimumsdosen til PTV vil være 95 % av reseptbelagt dose (35Gy). Maksimal dose til PTV vil være 110 %. Ethvert strålearrangement og sett med energier som oppfyller disse kriteriene er tillatt.

Store hjernemetastaser (arm B) Enkeltfraksjons radiokirurgiske doser vil være i henhold til resepter fra RTOG radiokirurgistudie 90-058. Metastaser større enn 2 cm men lik eller mindre enn 3 cm vil bli behandlet med 18•0 Gy; og metastaser større enn 3 cm og mindre enn eller lik 4 cm vil bli behandlet til en reseptbelagt dose på 15,0 Gy. Strålebehandling bør planlegges i henhold til standard radiokirurgiske prinsipper, dvs. foreskrevet til 50 % isodose-linjen for gammakniv og 90 % isooverflate for LINAC-baserte systemer.

6.3 Tekniske aspekter ved strålebehandling Fraksjonert behandling vil være svært konform ekstern strålebehandling (EBRT) levert med enten gammakniv, tomoterapi, cyberkniv eller megavoltage LINAC strålebehandlingsmaskiner med energi ≥ 6 MV. Enhver standardteknikk for doseplanlegging inkludert konforme dynamiske buer, 3D-CRT eller IMRT kan brukes.

For enkeltfraksjonsbehandlinger kan cyberkniv, LINAC, tomoterapi eller gammaknivbasert radiokirurgi brukes.

Normale vevsbegrensninger Arm A, tilbakevendende gliom Hjernestammen: ikke mer enn 1cm3 bør motta mer enn 30Gy; optisk chiasme og optiske nerver bør ikke motta mer enn 25Gy, med mindre de er inkludert i målvolumet.

Arm A, høygradige meningeomlinser 7Gy, Retinae 50Gy, Optic Nerves 55Gy, Optic Chiasm 56Gy, Brainstem 60Gy Arm B, Enkel fraksjon Hjernestammen ikke mer enn 1cm3 skal motta mer enn 10Gy; optisk chiasme og optiske nerver ikke mer enn 8 Gy;

I tilfelle et organ i fare (OAR) er i umiddelbar nærhet til en PTV slik at dosen til OAR ikke kan begrenses innenfor protokollgrenser, overlates den endelige avgjørelsen til behandlende lege å veie opp potensiell behandlingstoksisitet versus underdekning av målvolum.

Panobinostat for oral administrering vil bli levert av Novartis. Medisinetiketter vil være i samsvar med amerikanske lovkrav og skrives ut på engelsk. De vil ikke gi informasjon om pasienten. Oppbevaringsbetingelsene for studiemedikamentet vil bli beskrevet på medikamentetiketten og etterforskerens brosjyre, utgave #5 19. juni-2009.

Panobinostat bør administreres etter minst 2 timers faste, og forsøkspersonene vil fortsette fasten i 2 timer til. Hvis pasienten går glipp av én eller flere doser panobinostat og det er før neste dose panobinostat skal tas, bør pasienten ta oppfyllingsdosen på det tidligste tidspunktet, og deretter gjenoppta protokollplanen. Hvis pasienten glemmer én eller flere doser panobinostat, og pasienten skal ta neste dose panobinostat, bør pasienten gjenoppta protokollplanen uten å gjøre opp for den manglende dosen/dosene. Hvis pasienten glemmer én eller flere panobinostatdoser og det er forbi den planlagte siste doseringstiden for panobinostaten, bør pasienten stoppe panobinostat uten å gjøre opp for den/de manglende dosen/dosene.