フェブキソスタット、血圧および腎内レニン-アンジオテンシン系 (RAS)

高血圧症 (HTN) の人は、特にメタボリック シンドロームを伴う高血圧症で、正常血圧者よりも尿酸値が高いことがよくあります.1-5 最近の前向き研究はまた、尿酸値が高い人は高血圧を発症するリスクが高いことを示唆しています.4-7 小児期の尿酸値は、早期発症高血圧とその後の血圧の両方を特に予測するようです.4, 5, 8 多くの人が尿酸値の上昇を単なる腎ナトリウム再吸収のマーカーと考えていましたが、最近のデータは潜在的な因果関係を示唆しています. ウリカーゼ阻害剤オキソン酸で処理して軽度の高尿酸血症にしたラットは、高血圧になります。 これらのラットの血圧上昇は、レニン-アンギオテンシン系 (RAS) 遮断薬の投与またはアロプリノールによる尿酸の減少によって遮断されました.9 最近では、フェブキソスタットもこの実験モデルで有効であることが示されました.10 フェブキソスタットは最近、FDA によって Uloric として承認されました。 フェブキソスタットは、キサンチンオキシダーゼ (XO) 阻害剤 (古い薬のアロプリノールと同様) であり、痛風患者の高尿酸血症の慢性的な管理に適応されます。

研究者らは、ヒト被験者における静脈内アンギオテンシン II (Ang II) 注入によって評価されるように、より高い血清尿酸と腎内アンギオテンシン II の増加との間の明確な関係を報告しています.11 このモデルでは、注入された Ang II に応答した腎血流の変化は、内因性 Ang II への腎血管曝露の間接的な指標として機能します。 内因性腎内Ang IIが高い状況では、腎血管AT1受容体がダウンレギュレートされ、注入された外因性Ang IIに応答する腎血流の正常な減少が鈍くなる。 研究者らは、血清尿酸の増加が、注入された Ang II に対する正常な反応の鈍化と強く相関していることを発見しました。 ボストンの同僚による他の研究では、ACE 阻害剤またはアンギオテンシン受容体遮断薬による治療が、この鈍化した反応を伴う高血圧患者の Ang II 注入に対する正常な反応性を回復し、そのような患者は RAS 遮断に特に反応する可能性があることが実証されています.12-14 ラットでの研究と尿酸との関連に関する我々の結果は、尿酸の上昇が腎内Ang IIの増加を引き起こすか、Ang IIと相互作用し、それによって高血圧を促進する可能性があることを示唆しています. この研究では、調査員は、血圧に影響を与える尿酸の因果関係を調査し、重要なことに、ヒト被験者での独自のプロトコルを使用して、そのような反応の根底にあるメカニズムの調査を開始することを提案しています.

30 人の高尿酸血症、高血圧症の思春期の若者を対象とした無作為クロスオーバー試験の最近の結果では、アロプリノール (200 mg を 1 日 2 回) がプラセボと比較して血圧を有意に低下させることが示されました.4, 15,16 しかし、成人における同様の研究はなく、尿酸が人間の血圧を上昇させるメカニズムについての洞察を提供した研究はありません. うっ血性心不全 17, 18 および他のいくつかの状態の患者では、アロプリノール治療によって内皮機能障害が一貫して改善されました. 19 成人高血圧における尿酸の機序的役割を証明できれば、科学的および臨床的に大きな関心が寄せられるでしょう。 研究者らは、腎内 RAS の過剰活性および一酸化窒素産生障害の一因として尿酸を調べるユニークな機会を得ました。 研究者らは、尿酸値が上昇した高血圧患者は、注入された Ang II に対する血管反応の改善と相関するフェブキソスタットの投与に反応して、尿酸の有意な低下を経験し、内皮機能が改善されるという仮説を立てています。

同じプロトコルの一部として、研究者は、尿酸クリアランスを近位尿細管ナトリウム吸収の代理として使用することにより、近位および遠位ナトリウムクリアランスに対するフェブキソスタットの効果を評価することができます。 尿酸の再吸収は、ナトリウムの再吸収と間接的に関連しています。陰イオンは、ナトリウムが結合した電気的中性系を介して近位尿細管細胞に入り、その後、陰イオンは尿酸と交換されます.20近位尿細管ナトリウム再吸収の両方のクリアランスは、大規模な集団ベースの研究で近位尿細管ナトリウム処理を推定するために使用されてきた. 24 とボリューム拡張.20, 25 他の研究では、近位尿細管尿酸またはリチウムクリアランスの減少が、高血圧の家族歴陽性 26 および高血圧に関連するアデュシン遺伝子変異体に関連していることがわかっています. 27 要約すると、研究者は、フェブキソスタットによる尿酸の低下が、Ang II 注入に対する腎血管反応によって測定される腎内 RAS 活性と、尿酸クリアランスによって測定される近位尿細管ナトリウム吸収の両方に及ぼす影響を調べる予定です。 内皮機能、動脈硬化、および血圧に対する潜在的な影響もテストされます。