Febuxostat, blodtryk og det intrarenale renin-angiotensin-system (RAS)

Personer med hypertension (HTN) har ofte højere urinsyre end normotensive, især hos hypertensive med metabolisk syndrom.1-5 Nylige prospektive undersøgelser tyder også på, at personer med højere urinsyre har større risiko for at udvikle hypertension.4-7 Urinsyre i barndommen ser ud til at være særligt prædiktiv for både tidligt opstået hypertension og blodtryk senere i livet.4, 5, 8 Mens mange havde betragtet forhøjet urinsyre som blot en markør for øget renal natriumreabsorption, tyder nyere data på en potentiel årsagsrolle. Rotter, der er gjort let hyperuricemiske ved behandling med urikasehæmmeren oxonsyre, bliver hypertensive. Stigningen i blodtryk hos disse rotter blev blokeret ved administration af renin-angiotensin system (RAS) blokkere eller ved reduktion af urinsyre med allopurinol.9 For nylig blev febuxostat også vist effektivt i denne eksperimentelle model.10 Febuxostat blev for nylig godkendt af FDA som Uloric. Febuxostat er en xanthinoxidase (XO)-hæmmer (som det ældre lægemiddel allopurinol) og er indiceret til kronisk behandling af hyperurikæmi hos patienter med gigt.

Efterforskerne har rapporteret en klar sammenhæng mellem højere serumurinsyre og øget intrarenalt angiotensin II vurderet ved intravenøse angiotensin II (Ang II) infusioner hos mennesker.11 I denne model tjener ændringen i renal blodgennemstrømning som reaktion på infunderet Ang II som en indirekte indikator for renal vaskulær eksponering for endogen Ang II. Ved høj endogen intrarenal Ang II nedreguleres renovaskulære AT1-receptorer, og den normale reduktion i renal blodgennemstrømning som reaktion på infunderet eksogen Ang II bliver sløvet. Forskerne fandt, at øget serumurinsyre er stærkt korreleret til sløvning af den normale respons på infunderet Ang II. Andre undersøgelser foretaget af vores kolleger i Boston har vist, at behandling med ACE-hæmmere eller angiotensinreceptorblokkere genopretter normal reaktionsevne over for infunderet Ang II hos hypertensive patienter med dette afstumpede respons, og at sådanne patienter kan være særligt lydhøre over for RAS-blokade.12-14 Undersøgelserne af rotter og vores resultater med associationen af ​​urinsyre tyder på, at forhøjet urinsyre kan forårsage en stigning i intrarenal Ang II eller på anden måde interagere med Ang II og derved fremme hypertension. I denne undersøgelse foreslår efterforskerne at udforske årsagssammenhængen af ​​urinsyre til at påvirke blodtrykket og, hvad der er vigtigt, at begynde at udforske den underliggende mekanisme for et sådant svar ved hjælp af vores unikke protokol i menneskelige forsøgspersoner.

Nylige resultater fra et randomiseret cross-over-studie af 30 hyperuricemiske, hypertensive teenagere viste, at allopurinol (200 mg to gange dagligt) resulterede i en signifikant reduktion i blodtrykket sammenlignet med placebo.4, 15, 16 Der mangler dog lignende undersøgelser hos voksne, og ingen undersøgelse har givet indsigt i mekanismer, hvorved urinsyre kan hæve blodtrykket hos mennesker. Endoteldysfunktion blev konsekvent forbedret ved allopurinolbehandling hos patienter med kongestiv hjertesvigt17, 18 og flere andre tilstande.19 Det ville være af stor videnskabelig og klinisk interesse, hvis en mekanistisk rolle for urinsyre i voksenhypertension kunne påvises. Forskerne har en unik mulighed for at undersøge urinsyre som en bidragyder til overaktivitet af det intrarenale RAS og nedsat produktion af nitrogenoxid. Forskerne antager, at hypertensive patienter med forhøjet urinsyre vil opleve et signifikant fald i urinsyre som reaktion på administration af febuxostat, hvilket vil korrelere med en forbedring i vaskulær respons på infunderet Ang II og forbedret endotelfunktion.

Som en del af den samme protokol vil efterforskerne være i stand til at vurdere effekten af ​​febuxostat på proksimal og distal natriumclearance ved at bruge urinsyreclearance som et surrogat for proksimal tubulær natriumabsorption. Urinsyrereabsorption er indirekte koblet til natriumreabsorption: anioner kommer ind i proksimale tubulære celler via et natriumkoblet elektroneutralt system, og anioner udskiftes derefter med urat.20 Renal urinsyreclearance er direkte og tæt korreleret med renal lithiumclearance, et velvalideret mål. af proksimal tubulær natriumreabsorption, og begge clearances er blevet brugt til at estimere proksimal tubulær natriumhåndtering i store, populationsbaserede undersøgelser21, 22 samt til at måle akutte responser på for eksempel insulininfusion,23 betablokkerbehandling, 24 og volumenudvidelse.20, 25 Andre undersøgelser har fundet nedsat proksimal tubulær urinsyre- eller lithiumclearance forbundet med en positiv familiehistorie med hypertension26 og med en adducingen-variant forbundet med hypertension.27 Sammenfattende vil efterforskerne undersøge virkningerne af sænkning af urinsyre med febuxostat på både intrarenal RAS-aktivitet målt ved renovaskulær respons på Ang II-infusion og på proksimal tubulær natriumabsorption målt ved urinsyreclearance. Potentielle effekter på endotelfunktion, arteriel stivhed og blodtryk vil også blive testet.