Febuxostate, Pressão Arterial e Sistema Renina-Angiotensina Intrarenal (SRA)

Pessoas com hipertensão (HTN) geralmente têm ácido úrico mais alto do que normotensos, especialmente em hipertensos com síndrome metabólica.1-5 Estudos prospectivos recentes também sugerem que pessoas com níveis elevados de ácido úrico correm maior risco de desenvolver hipertensão.4-7 O ácido úrico na infância parece ser particularmente preditivo de hipertensão de início precoce e pressão arterial mais tarde na vida.4, 5, 8 Embora muitos tenham considerado o ácido úrico elevado apenas como um marcador para o aumento da reabsorção renal de sódio, dados recentes sugerem um papel potencialmente causal. Ratos que se tornaram levemente hiperuricêmicos pelo tratamento com o inibidor de uricase ácido oxônico tornam-se hipertensos. O aumento da pressão arterial nesses ratos foi bloqueado pela administração de bloqueadores do sistema renina-angiotensina (RAS) ou pela redução do ácido úrico com alopurinol.9 Mais recentemente, o febuxostat também se mostrou eficaz neste modelo experimental.10 O febuxostat foi recentemente aprovado pelo FDA como Uloric. O febuxostat é um inibidor da xantina oxidase (XO) (como o alopurinol, medicamento mais antigo) e é indicado para o tratamento crônico da hiperuricemia em pacientes com gota.

Os investigadores relataram uma clara relação entre níveis elevados de ácido úrico sérico e aumento da angiotensina II intrarrenal, conforme avaliado por infusões intravenosas de angiotensina II (Ang II) em seres humanos.11 Neste modelo, a alteração no fluxo sanguíneo renal em resposta à infusão de Ang II serve como um indicador indireto da exposição vascular renal à Ang II endógena. No cenário de alta Ang II intrarrenal endógena, os receptores AT1 renovasculares são regulados negativamente e a redução normal no fluxo sanguíneo renal em resposta à Ang II exógena infundida torna-se atenuada. Os investigadores descobriram que o aumento do ácido úrico sérico está fortemente correlacionado com o embotamento da resposta normal à infusão de Ang II. Outros estudos de nossos colegas em Boston demonstraram que o tratamento com inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina restaura a capacidade de resposta normal à infusão de Ang II em hipertensos com essa resposta atenuada e que esses pacientes podem ser particularmente responsivos ao bloqueio do SRA.12-14 Os estudos em ratos e nossos resultados com a associação de ácido úrico sugerem que o ácido úrico elevado pode causar aumento da Ang II intrarrenal ou interagir de outra forma com a Ang II e, assim, promover hipertensão. Neste estudo, os pesquisadores propõem explorar a causalidade do ácido úrico em afetar a pressão arterial e, mais importante, começar a explorar o mecanismo subjacente de tal resposta usando nosso protocolo exclusivo em seres humanos.

Resultados recentes de um estudo cruzado randomizado de 30 adolescentes hiperuricêmicos e hipertensos mostraram que o alopurinol (200 mg duas vezes ao dia) resultou em uma redução significativa na pressão arterial em comparação com o placebo.4, 15, 16 No entanto, faltam estudos semelhantes em adultos e nenhum estudo forneceu informações sobre os mecanismos pelos quais o ácido úrico pode aumentar a pressão arterial em humanos. A disfunção endotelial foi consistentemente melhorada pelo tratamento com alopurinol em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva17, 18 e várias outras condições.19 Seria de grande interesse científico e clínico se um papel mecanicista do ácido úrico na hipertensão adulta pudesse ser demonstrado. Os investigadores têm uma oportunidade única de examinar o ácido úrico como um contribuinte para a hiperatividade do RAS intrarrenal e produção prejudicada de óxido nítrico. Os investigadores levantam a hipótese de que os hipertensos com ácido úrico elevado experimentarão uma queda significativa no ácido úrico em resposta à administração de febuxostat, que se correlacionará com uma melhora nas respostas vasculares à infusão de Ang II e melhora da função endotelial.

Como parte do mesmo protocolo, os investigadores poderão avaliar o efeito do febuxostate na depuração proximal e distal do sódio, usando a depuração do ácido úrico como substituto da absorção tubular proximal de sódio. A reabsorção de ácido úrico é indiretamente acoplada à reabsorção de sódio: os ânions entram nas células tubulares proximais por meio de um sistema eletroneutro acoplado ao sódio e os ânions são então trocados por urato.20 A depuração do ácido úrico renal está direta e intimamente correlacionada com a depuração renal do lítio, uma medida bem validada da reabsorção de sódio tubular proximal, e ambas as depurações foram usadas para estimar o manuseio de sódio tubular proximal em grandes estudos populacionais,21, 22 bem como para medir respostas agudas a, por exemplo, infusão de insulina,23 tratamento com betabloqueador, 24 e expansão de volume.20, 25 Outros estudos encontraram diminuição do ácido úrico tubular proximal ou depuração de lítio associada a uma história familiar positiva de hipertensão26 e a uma variante do gene aducina associada à hipertensão.27 Em resumo, os investigadores examinarão os efeitos da redução do ácido úrico com febuxostate tanto na atividade RAS intrarrenal medida pela resposta renovascular à infusão de Ang II quanto na absorção tubular proximal de sódio medida pela depuração do ácido úrico. Efeitos potenciais na função endotelial, rigidez arterial e pressão arterial também serão testados.