Febuxostat, pressione sanguigna e sistema intrarenale renina-angiotensina (RAS)

Le persone con ipertensione (HTN) hanno spesso livelli più alti di acido urico rispetto ai normotesi, specialmente negli ipertesi con sindrome metabolica.1-5 Recenti studi prospettici suggeriscono inoltre che le persone con livelli elevati di acido urico corrono un rischio maggiore di sviluppare ipertensione.4-7 L'acido urico nell'infanzia sembra essere particolarmente predittivo sia dell'ipertensione ad esordio precoce che della pressione sanguigna più tardi nella vita.4, 5, 8 Mentre molti avevano considerato l'acido urico elevato semplicemente come un marker per l'aumento del riassorbimento renale di sodio, dati recenti suggeriscono un ruolo potenzialmente causale. I ratti resi lievemente iperuricemici dal trattamento con l'inibitore dell'uricase acido ossonico diventano ipertesi. L'aumento della pressione sanguigna in questi ratti è stato bloccato dalla somministrazione di bloccanti del sistema renina-angiotensina (RAS) o dalla riduzione dell'acido urico con allopurinolo.9 Più recentemente, anche febuxostat si è dimostrato efficace in questo modello sperimentale.10 Febuxostat è stato recentemente approvato dalla FDA come Uloric. Febuxostat è un inibitore della xantina ossidasi (XO) (come il vecchio farmaco allopurinolo) ed è indicato per la gestione cronica dell'iperuricemia nei pazienti con gotta.

I ricercatori hanno riportato una chiara relazione tra livelli più elevati di acido urico sierico e aumento dell'angiotensina II intrarenale come valutato mediante infusioni endovenose di angiotensina II (Ang II) in soggetti umani.11 In questo modello, la variazione del flusso sanguigno renale in risposta all'Ang II infuso funge da indicatore indiretto dell'esposizione vascolare renale all'Ang II endogeno. Nel contesto di un'elevata Ang II intrarenale endogena, i recettori renovascolari AT1 sono down-regolati e la normale riduzione del flusso sanguigno renale in risposta all'Ang II esogeno infuso diventa attenuata. I ricercatori hanno scoperto che l'aumento dell'acido urico sierico è fortemente correlato all'attenuazione della normale risposta all'Ang II infuso. Altri studi dei nostri colleghi di Boston hanno dimostrato che il trattamento con ACE-inibitori o bloccanti del recettore dell'angiotensina ripristina la normale risposta all'infusione di Ang II negli ipertesi con questa risposta attenuata e che tali pazienti possono essere particolarmente sensibili al blocco RAS.12-14 Gli studi sui ratti ei nostri risultati con l'associazione dell'acido urico suggeriscono che l'acido urico elevato può causare un aumento dell'Ang II intrarenale o altrimenti interagire con l'Ang II e quindi promuovere l'ipertensione. In questo studio, i ricercatori propongono di esplorare la causalità dell'acido urico nell'influenzare la pressione sanguigna e, soprattutto, di iniziare a esplorare il meccanismo alla base di tale risposta utilizzando il nostro protocollo unico nei soggetti umani.

I recenti risultati di uno studio incrociato randomizzato su 30 adolescenti iperuricemici e ipertesi hanno mostrato che l'allopurinolo (200 mg due volte al giorno) ha determinato una significativa riduzione della pressione arteriosa rispetto al placebo.4, 15, 16 Tuttavia, mancano studi simili sugli adulti e nessuno studio ha fornito approfondimenti sui meccanismi in base ai quali l'acido urico potrebbe aumentare la pressione sanguigna negli esseri umani. La disfunzione endoteliale è stata notevolmente migliorata dal trattamento con allopurinolo in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia17, 18 e diverse altre condizioni.19 Sarebbe di grande interesse scientifico e clinico se si potesse dimostrare un ruolo meccanicistico dell'acido urico nell'ipertensione dell'adulto. Gli investigatori hanno un'opportunità unica di esaminare l'acido urico come contributo all'iperattività della RAS intrarenale e alla ridotta produzione di ossido nitrico. I ricercatori ipotizzano che gli ipertesi con acido urico elevato sperimenteranno un calo significativo dell'acido urico in risposta alla somministrazione di febuxostat che sarà correlato a un miglioramento delle risposte vascolari all'Ang II infuso e a una migliore funzione endoteliale.

Come parte dello stesso protocollo gli investigatori saranno in grado di valutare l'effetto di febuxostat sulla clearance del sodio prossimale e distale utilizzando la clearance dell'acido urico come surrogato dell'assorbimento del sodio tubulare prossimale. Il riassorbimento dell'acido urico è indirettamente accoppiato al riassorbimento del sodio: gli anioni entrano nelle cellule tubulari prossimali attraverso un sistema elettroneutrale accoppiato al sodio e gli anioni vengono quindi scambiati con l'urato.20 La clearance renale dell'acido urico è direttamente e strettamente correlata alla clearance renale del litio, una misura ben validata del riassorbimento del sodio tubulare prossimale, ed entrambe le clearance sono state utilizzate per stimare la manipolazione del sodio tubulare prossimale in ampi studi basati sulla popolazione,21,22 nonché per misurare le risposte acute, ad esempio, all'infusione di insulina,23 al trattamento con beta-bloccanti, 24 ed espansione del volume.20, 25 Altri studi hanno riscontrato una riduzione dell'acido urico tubulare prossimale o della clearance del litio associata a una storia familiare positiva di ipertensione26 e con una variante del gene dell'adducina associata all'ipertensione.27 In sintesi, i ricercatori esamineranno gli effetti della riduzione dell'acido urico con febuxostat sia sull'attività RAS intrarenale misurata dalla risposta renovascolare all'infusione di Ang II, sia sull'assorbimento di sodio tubulare prossimale misurato dalla clearance dell'acido urico. Saranno inoltre testati i potenziali effetti sulla funzione endoteliale, sulla rigidità arteriosa e sulla pressione arteriosa.