Фебуксостат, артериальное давление и внутрипочечная ренин-ангиотензиновая система (РАС)

Лица с артериальной гипертензией (АГ) часто имеют более высокий уровень мочевой кислоты, чем нормотензивные, особенно у гипертоников с метаболическим синдромом.1-5 Недавние проспективные исследования также показывают, что люди с более высоким уровнем мочевой кислоты подвержены большему риску развития гипертонии.4-7 Мочевая кислота в детстве, по-видимому, особенно предсказывает как гипертензию в раннем возрасте, так и артериальное давление в более позднем возрасте. 5, 8 В то время как многие считали повышенный уровень мочевой кислоты просто маркером повышенной реабсорбции натрия в почках, последние данные свидетельствуют о потенциальной причинной роли. Крысы с легкой гиперурикемией при лечении ингибитором уриказы оксоновой кислотой становятся гипертензивными. Повышение артериального давления у этих крыс блокировали введением блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) или снижением уровня мочевой кислоты аллопуринолом.9 Совсем недавно в этой экспериментальной модели также была показана эффективность фебуксостата.10 Febuxostat был недавно одобрен FDA как Uloric. Фебуксостат является ингибитором ксантиноксидазы (КО) (как и более старый препарат аллопуринол) и показан для лечения хронической гиперурикемии у пациентов с подагрой.

Исследователи сообщили о четкой взаимосвязи между более высоким уровнем мочевой кислоты в сыворотке и повышенным внутрипочечным ангиотензином II, что оценивалось при внутривенных вливаниях ангиотензина II (Ang II) у людей.11 В этой модели изменение почечного кровотока в ответ на инфузию Ang II служит косвенным индикатором воздействия на почечные сосуды эндогенного Ang II. В условиях высокого уровня эндогенного внутрипочечного ангиотензина II реноваскулярные АТ1-рецепторы подавляются, и нормальное снижение почечного кровотока в ответ на инфузию экзогенного ангиотензина II притупляется. Исследователи обнаружили, что повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке сильно коррелирует с притуплением нормальной реакции на инфузию Ang II. Другие исследования, проведенные нашими коллегами в Бостоне, показали, что лечение ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина восстанавливает нормальную реакцию на инфузию ангиотензина II у гипертоников с таким притупленным ответом и что такие пациенты могут быть особенно чувствительны к блокаде РАС.12-14 Исследования на крысах и наши результаты, связанные с мочевой кислотой, позволяют предположить, что повышенный уровень мочевой кислоты может вызывать повышение внутрипочечного ангиотензина II или иным образом взаимодействовать с ангиотензином II и тем самым способствовать гипертонии. В этом исследовании исследователи предлагают изучить причинно-следственную связь мочевой кислоты с артериальным давлением и, что важно, начать изучение основного механизма такой реакции, используя наш уникальный протокол на людях.

Недавние результаты рандомизированного перекрестного исследования 30 подростков с гиперурикемией и гипертонией показали, что аллопуринол (200 мг два раза в день) приводил к значительному снижению артериального давления по сравнению с плацебо.4, 15, 16 Однако аналогичные исследования у взрослых отсутствуют, и ни одно исследование не дало представления о механизмах, посредством которых мочевая кислота может повышать кровяное давление у людей. Эндотелиальная дисфункция постоянно улучшалась при лечении аллопуринолом у пациентов с застойной сердечной недостаточностью17, 18 и некоторыми другими состояниями.19 Если бы можно было продемонстрировать механистическую роль мочевой кислоты в развитии артериальной гипертензии у взрослых, это представляло бы большой научный и клинический интерес. У исследователей есть уникальная возможность исследовать мочевую кислоту как фактор гиперактивности внутрипочечной РАС и нарушения продукции оксида азота. Исследователи предполагают, что у гипертоников с повышенным уровнем мочевой кислоты будет наблюдаться значительное снижение уровня мочевой кислоты в ответ на введение фебуксостата, что будет коррелировать с улучшением сосудистых реакций на инфузию Ang II и улучшением функции эндотелия.

В рамках того же протокола исследователи смогут оценить влияние фебуксостата на проксимальный и дистальный клиренс натрия, используя клиренс мочевой кислоты в качестве показателя абсорбции натрия в проксимальных канальцах. Реабсорбция мочевой кислоты косвенно связана с реабсорбцией натрия: анионы проникают в клетки проксимальных канальцев через электронейтральную систему, связанную с натрием, и затем анионы обмениваются на ураты.20 Почечный клиренс мочевой кислоты прямо и тесно коррелирует с почечным клиренсом лития, что является хорошо подтвержденным показателем. реабсорбции натрия в проксимальных канальцах, и оба клиренса использовались для оценки переноса натрия в проксимальных канальцах в крупных популяционных исследованиях, 21, 22, а также для измерения острого ответа, например, на инфузию инсулина, 23 лечение бета-блокаторами, 24 и расширение объема.20, 25 Другие исследования обнаружили снижение клиренса мочевой кислоты или лития в проксимальных канальцах, связанное с положительным семейным анамнезом гипертензии26 и с вариантом гена аддуцина, связанным с гипертонией.27 Таким образом, исследователи изучат влияние снижения уровня мочевой кислоты с помощью фебуксостата как на внутрипочечную активность RAS, измеряемую реноваскулярным ответом на инфузию Ang II, так и на абсорбцию натрия в проксимальных канальцах, измеряемую клиренсом мочевой кислоты. Также будут проверены потенциальные эффекты на функцию эндотелия, жесткость артерий и кровяное давление.