Febuxosztát, vérnyomás és intrarenális renin-angiotenzin rendszer (RAS)

A hipertóniában (HTN) szenvedő betegek húgysavszintje gyakran magasabb, mint a normotenziós betegeknél, különösen a metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél.1-5 A közelmúltbeli prospektív tanulmányok arra is utalnak, hogy a magasabb húgysavval rendelkező személyeknél nagyobb a kockázata a magas vérnyomás kialakulásának.4-7 Úgy tűnik, hogy a gyermekkori húgysav különösen előrejelzi mind a korai magas vérnyomást, mind a későbbi életkorban jelentkező vérnyomást. 5, 8 Míg sokan a megnövekedett húgysavszintet csupán a vesén keresztüli megnövekedett nátrium-reabszorpció markerének tekintették, a legújabb adatok potenciális oki szerepre utalnak. Az urikáz inhibitor oxonsavval végzett kezelés hatására enyhén hiperurikémiás patkányok magas vérnyomásúak lesznek. Ezeknél a patkányoknál a vérnyomás emelkedését renin-angiotenzin rendszer (RAS) blokkolók beadásával vagy a húgysav allopurinollal történő csökkentésével gátolta. A közelmúltban a febuxosztát ebben a kísérleti modellben is hatásosnak bizonyult.10 A Febuxostatot nemrégiben hagyta jóvá az FDA Uloric néven. A febuxosztát egy xantin-oxidáz (XO) gátló (mint a régebbi gyógyszer, az allopurinol), és köszvényes betegek hyperuricemia krónikus kezelésére javallt.

A kutatók egyértelmű kapcsolatról számoltak be a magasabb szérum húgysav és a megnövekedett intrarenális angiotenzin II között, amelyet intravénás angiotenzin II (Ang II) infúzióval értékeltek humán alanyoknál.11 Ebben a modellben a vese véráramlásának változása az infundált Ang II hatására az endogén Ang II-nek való vese érrendszeri expozíciójának közvetett mutatójaként szolgál. Magas endogén intrarenális Ang II esetén a renovascularis AT1 receptorok leszabályozódnak, és a vese véráramlásának normális csökkenése az infúzióban beadott exogén Ang II hatására tompul. A kutatók azt találták, hogy a megnövekedett szérum húgysavszint erősen korrelál az infúzióval beadott Ang II-re adott normál válasz eltompulásával. Más bostoni kollégáink által végzett tanulmányok kimutatták, hogy az ACE-gátlókkal vagy angiotenzin-receptor-blokkolóval végzett kezelés ezzel a tompa válaszreakcióval helyreállítja a hipertóniás betegek infúziós Ang II-re adott normális reakcióképességét, és hogy az ilyen betegek különösen érzékenyek lehetnek a RAS-blokádra.12-14 A patkányokon végzett vizsgálatok és a húgysav összefüggésével kapcsolatos eredményeink arra utalnak, hogy a megnövekedett húgysav az intrarenális Ang II növekedését okozhatja, vagy más módon kölcsönhatásba léphet az Ang II-vel, és ezáltal elősegítheti a magas vérnyomást. Ebben a tanulmányban a kutatók azt javasolják, hogy vizsgálják meg a húgysav ok-okozati összefüggését a vérnyomás befolyásolásában, és ami még fontosabb, kezdjék el az ilyen válasz mögött meghúzódó mechanizmusok feltárását, egyedi protokollunk segítségével humán alanyokon.

Egy 30 hiperurikémiás, hipertóniás serdülőn végzett randomizált keresztezett vizsgálat legújabb eredményei azt mutatták, hogy az allopurinol (200 mg naponta kétszer) jelentős vérnyomáscsökkenést eredményezett a placebóhoz képest.4, 15, 16 Azonban hiányoznak hasonló, felnőtteken végzett vizsgálatok, és egyetlen tanulmány sem nyújtott betekintést olyan mechanizmusokba, amelyek révén a húgysav emelheti a vérnyomást emberekben. Az allopurinol-kezelés következetesen javította az endothel diszfunkciót pangásos szívelégtelenségben17, 18 és számos más betegségben szenvedő betegeknél.19 Nagy tudományos és klinikai érdeklődés lenne, ha kimutatható lenne a húgysav mechanisztikus szerepe a felnőttkori magas vérnyomásban. A kutatóknak egyedülálló lehetőségük van arra, hogy megvizsgálják a húgysavat, mint az intrarenális RAS túlműködését és a károsodott nitrogén-monoxid-termelést. A kutatók azt feltételezik, hogy az emelkedett húgysavszinttel rendelkező hipertóniás betegek a febuxosztát beadására adott válaszként jelentős húgysavcsökkenést tapasztalnak, ami korrelál az infúziós Ang II-re adott vaszkuláris válaszok javulásával és az endoteliális funkció javulásával.

Ugyanezen protokoll részeként a vizsgálók képesek lesznek felmérni a febuxosztát hatását a proximális és disztális nátrium-clearance-re, a húgysav-clearance-t a proximális tubuláris nátrium-abszorpció helyettesítőjeként használva. A húgysav reabszorpciója közvetetten kapcsolódik a nátrium reabszorpciójához: az anionok bejutnak a proximális tubuláris sejtekbe egy nátriumhoz kapcsolt elektroneutrális rendszeren keresztül, majd az anionok kicserélődnek urátra.20 A vese húgysav clearance-e közvetlenül és szorosan korrelál a vese lítium clearance-ével, ami egy jól validált mérés. a proximális tubuláris nátrium-reabszorpciót, és mindkét clearance-t használták a proximális tubuláris nátrium kezelésének becslésére nagy, populációs alapú vizsgálatokban21, 22, valamint például az inzulin infúzióra,23 béta-blokkoló kezelésre adott akut válaszok mérésére, 24 és kötetbővítés.20, 25 Más tanulmányok csökkent proximális tubuláris húgysav- vagy lítium-clearance-t találtak, amely összefüggésben áll a magas vérnyomás pozitív családi anamnézisével26 és a magas vérnyomáshoz társuló adducin génváltozattal.27 Összefoglalva, a kutatók megvizsgálják a húgysavszint febuxosztáttal történő csökkentésének hatásait mind az intrarenális RAS-aktivitásra, amelyet az Ang II-infúzióra adott renovascularis válasz alapján mérnek, mind a proximális tubuláris nátrium-abszorpciót a húgysav-clearance alapján. Az endothel funkcióra, az artériás merevségre és a vérnyomásra gyakorolt ​​lehetséges hatásokat is megvizsgálják.