Febuxostat, la presión arterial y el sistema intrarrenal renina-angiotensina (RAS)

Las personas con hipertensión (HTA) suelen tener ácido úrico más alto que los normotensos, especialmente en los hipertensos con síndrome metabólico.1-5 Estudios prospectivos recientes también sugieren que las personas con ácido úrico más alto tienen un mayor riesgo de desarrollar hipertensión.4-7 El ácido úrico en la niñez parece ser particularmente predictivo tanto de la hipertensión de inicio temprano como de la presión arterial más adelante en la vida.4, 5, 8 Si bien muchos habían considerado que el ácido úrico elevado era simplemente un marcador del aumento de la reabsorción renal de sodio, los datos recientes sugieren un papel potencialmente causal. Las ratas hiperuricémicas leves por el tratamiento con ácido oxónico inhibidor de la uricasa se vuelven hipertensas. El aumento de la presión arterial en estas ratas se bloqueó mediante la administración de bloqueadores del sistema renina-angiotensina (RAS) o mediante la reducción del ácido úrico con alopurinol9. Más recientemente, febuxostat también demostró ser efectivo en este modelo experimental.10 Febuxostat fue aprobado recientemente por la FDA como Uloric. Febuxostat es un inhibidor de la xantina oxidasa (XO) (como el antiguo fármaco alopurinol) y está indicado para el tratamiento crónico de la hiperuricemia en pacientes con gota.

Los investigadores informaron una relación clara entre un nivel más alto de ácido úrico sérico y un aumento de la angiotensina II intrarrenal según lo evaluado mediante infusiones intravenosas de angiotensina II (Ang II) en sujetos humanos.11 En este modelo, el cambio en el flujo sanguíneo renal en respuesta a la infusión de Ang II sirve como indicador indirecto de la exposición vascular renal a la Ang II endógena. En el contexto de Ang II intrarrenal endógena alta, los receptores AT1 renovasculares están regulados a la baja y la reducción normal en el flujo sanguíneo renal en respuesta a la Ang II exógena infundida se atenúa. Los investigadores encontraron que el aumento de ácido úrico en suero está fuertemente correlacionado con la atenuación de la respuesta normal a la infusión de Ang II. Otros estudios realizados por nuestros colegas en Boston han demostrado que el tratamiento con inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina restablece la respuesta normal a la infusión de Ang II en hipertensos con esta respuesta atenuada y que estos pacientes pueden responder particularmente al bloqueo del SRA.12-14 Los estudios en ratas y nuestros resultados con la asociación de ácido úrico sugieren que el ácido úrico elevado puede provocar un aumento de la Ang II intrarrenal o interactuar de otro modo con la Ang II y, por lo tanto, promover la hipertensión. En este estudio, los investigadores proponen explorar la causalidad del ácido úrico al afectar la presión arterial y, lo que es más importante, comenzar a explorar el mecanismo subyacente de tal respuesta utilizando nuestro protocolo único en sujetos humanos.

Los resultados recientes de un estudio aleatorio cruzado de 30 adolescentes hipertensos e hiperuricémicos mostraron que el alopurinol (200 mg dos veces al día) resultó en una reducción significativa de la presión arterial en comparación con el placebo.4, 15, 16 Sin embargo, faltan estudios similares en adultos y ningún estudio ha proporcionado información sobre los mecanismos por los cuales el ácido úrico podría aumentar la presión arterial en humanos. La disfunción endotelial mejoró consistentemente con el tratamiento con alopurinol en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva17, 18 y varias otras afecciones.19 Sería de gran interés científico y clínico si pudiera demostrarse un papel mecánico del ácido úrico en la hipertensión del adulto. Los investigadores tienen una oportunidad única de examinar el ácido úrico como factor que contribuye a la hiperactividad del SRA intrarrenal y al deterioro de la producción de óxido nítrico. Los investigadores plantean la hipótesis de que los hipertensos con ácido úrico elevado experimentarán una caída significativa del ácido úrico en respuesta a la administración de febuxostat, lo que se correlacionará con una mejora en las respuestas vasculares a la infusión de Ang II y una función endotelial mejorada.

Como parte del mismo protocolo, los investigadores podrán evaluar el efecto de febuxostat en el aclaramiento de sodio proximal y distal utilizando el aclaramiento de ácido úrico como sustituto de la absorción de sodio en el túbulo proximal. La reabsorción de ácido úrico está indirectamente acoplada a la reabsorción de sodio: los aniones ingresan a las células tubulares proximales a través de un sistema electroneutro acoplado al sodio y luego los aniones se intercambian por urato.20 La eliminación renal de ácido úrico está directa y estrechamente relacionada con la eliminación renal de litio, una medida bien validada. de la reabsorción de sodio en el túbulo proximal, y ambos aclaramientos se han utilizado para estimar el manejo del sodio en el túbulo proximal en grandes estudios poblacionales,21, 22, así como para medir las respuestas agudas a, por ejemplo, la infusión de insulina,23 el tratamiento con bloqueadores beta, 24 y expansión de volumen.20, 25 Otros estudios han encontrado una disminución del aclaramiento tubular proximal de ácido úrico o litio asociado con antecedentes familiares positivos de hipertensión26 y con una variante del gen de la aducina asociada con hipertensión.27 En resumen, los investigadores examinarán los efectos de la reducción del ácido úrico con febuxostat tanto en la actividad del SRA intrarrenal medida por la respuesta renovascular a la infusión de Ang II, como en la absorción de sodio en el túbulo proximal medida por la depuración del ácido úrico. También se evaluarán los efectos potenciales sobre la función endotelial, la rigidez arterial y la presión arterial.