Febuxostat, bloeddruk en het intrarenale renine-angiotensinesysteem (RAS)

Personen met hypertensie (HTN) hebben vaak meer urinezuur dan normotensiva, vooral bij hypertensiepatiënten met metabool syndroom.1-5 Recente prospectieve studies suggereren ook dat personen met een hoger urinezuurgehalte een groter risico lopen om hypertensie te ontwikkelen.4-7 Urinezuur in de kindertijd lijkt met name voorspellend te zijn voor zowel vroege hypertensie als bloeddruk later in het leven.4, 5, 8 Hoewel velen een verhoogde urinezuurspiegel beschouwden als slechts een marker voor verhoogde renale natriumreabsorptie, suggereren recente gegevens een mogelijk oorzakelijke rol. Ratten die licht hyperuricemisch zijn gemaakt door behandeling met de uricaseremmer oxonzuur, worden hypertensief. De verhoging van de bloeddruk bij deze ratten werd geblokkeerd door toediening van renine-angiotensinesysteem (RAS)-blokkers of door verlaging van urinezuur met allopurinol.9 Meer recentelijk bleek febuxostat ook effectief in dit experimentele model.10 Febuxostat is onlangs door de FDA goedgekeurd als Uloric. Febuxostat is een xanthine-oxidase (XO)-remmer (zoals het oudere geneesmiddel allopurinol) en is geïndiceerd voor de chronische behandeling van hyperurikemie bij patiënten met jicht.

De onderzoekers hebben een duidelijke relatie gemeld tussen hoger serumurinezuur en verhoogd intrarenaal angiotensine II, zoals vastgesteld door intraveneuze angiotensine II (Ang II)-infusies bij menselijke proefpersonen.11 In dit model dient de verandering in de renale bloedstroom als reactie op geïnfundeerde Ang II als een indirecte indicator van renale vasculaire blootstelling aan endogene Ang II. In de setting van hoge endogene intrarenale Ang II, worden renovasculaire AT1-receptoren neerwaarts gereguleerd en wordt de normale vermindering van de renale bloedstroom als reactie op geïnfundeerde exogene Ang II afgestompt. De onderzoekers ontdekten dat verhoogd serumurinezuur sterk gecorreleerd is met het afstompen van de normale respons op geïnfundeerde Ang II. Andere onderzoeken door onze collega's in Boston hebben aangetoond dat behandeling met ACE-remmers of angiotensine-receptorblokkers de normale reactie op geïnfundeerde Ang II bij hypertensiva herstelt met deze afgestompte reactie en dat dergelijke patiënten bijzonder gevoelig kunnen zijn voor RAS-blokkade.12-14 De onderzoeken bij ratten en onze resultaten met de associatie van urinezuur suggereren dat verhoogd urinezuur een toename van intrarenale Ang II kan veroorzaken of anderszins kan interageren met Ang II en daardoor hypertensie kan bevorderen. In deze studie stellen de onderzoekers voor om de causaliteit van urinezuur bij het beïnvloeden van de bloeddruk te onderzoeken en, belangrijker nog, om te beginnen met het onderzoeken van het onderliggende mechanisme van een dergelijke reactie met behulp van ons unieke protocol bij menselijke proefpersonen.

Recente resultaten van een gerandomiseerde cross-over studie bij 30 adolescenten met hyperuricemische hypertensie toonden aan dat allopurinol (200 mg tweemaal daags) resulteerde in een significante verlaging van de bloeddruk in vergelijking met placebo.4, 15, 16 Vergelijkbare studies bij volwassenen ontbreken echter en geen enkele studie heeft inzicht gegeven in mechanismen waardoor urinezuur de bloeddruk bij mensen zou kunnen verhogen. Endotheliale disfunctie werd consequent verbeterd door behandeling met allopurinol bij patiënten met congestief hartfalen17, 18 en verschillende andere aandoeningen.19 Het zou van groot wetenschappelijk en klinisch belang zijn als een mechanistische rol van urinezuur bij hypertensie bij volwassenen zou kunnen worden aangetoond. De onderzoekers hebben een unieke kans om urinezuur te onderzoeken als een bijdrager aan overactiviteit van de intrarenale RAS en verminderde productie van stikstofmonoxide. De onderzoekers veronderstellen dat hypertensiva met verhoogd urinezuur een significante daling van urinezuur zullen ervaren als reactie op toediening van febuxostat, wat zal correleren met een verbetering van de vasculaire respons op geïnfundeerd Ang II en een verbeterde endotheelfunctie.

Als onderdeel van hetzelfde protocol zullen de onderzoekers het effect van febuxostat op de proximale en distale natriumklaring kunnen beoordelen door urinezuurklaring te gebruiken als surrogaat voor proximale tubulaire natriumabsorptie. De reabsorptie van urinezuur is indirect gekoppeld aan de reabsorptie van natrium: anionen komen proximale tubulaire cellen binnen via een natriumgekoppeld elektroneutraal systeem en anionen worden vervolgens uitgewisseld voor uraat.20 Renale urinezuurklaring is direct en nauw gecorreleerd met renale lithiumklaring, een goed gevalideerde maatstaf. van proximale tubulaire natriumreabsorptie, en beide klaringen zijn gebruikt om proximale tubulaire natriumverwerking te schatten in grote populatie-gebaseerde studies,21, 22 evenals om acute reacties te meten op bijvoorbeeld insuline-infusie,23 bètablokkerbehandeling, 24 en volume-uitbreiding.20, 25 Andere studies hebben een verminderde klaring van urinezuur of lithium in de proximale tubuli gevonden geassocieerd met een positieve familiegeschiedenis van hypertensie26 en met een adducine-genvariant geassocieerd met hypertensie.27 Samenvattend zullen de onderzoekers de effecten onderzoeken van het verlagen van urinezuur met febuxostat op zowel de intrarenale RAS-activiteit, gemeten aan de hand van de renovasculaire respons op Ang II-infusie, als op de proximale tubulaire natriumabsorptie, gemeten aan de hand van urinezuurklaring. Mogelijke effecten op de endotheliale functie, arteriële stijfheid en bloeddruk zullen ook worden getest.