Febuxostat, krevní tlak a intrarenální systém renin-angiotenzin (RAS)

Osoby s hypertenzí (HTN) mají často vyšší hladinu kyseliny močové než normotonici, zejména u hypertoniků s metabolickým syndromem.1-5 Nedávné prospektivní studie také naznačují, že osoby s vyšší kyselinou močovou jsou vystaveny většímu riziku rozvoje hypertenze.4-7 Zdá se, že kyselina močová v dětství je zvláště prediktivní pro hypertenzi s časným nástupem a pro krevní tlak později v životě.4, 5, 8 Zatímco mnozí považovali zvýšenou hladinu kyseliny močové pouze za marker zvýšené renální reabsorpce sodíku, nedávné údaje naznačují potenciálně kauzální roli. Krysy, u kterých došlo k mírné hyperurikemii léčbou inhibitorem urikázy, kyselinou oxonovou, se stanou hypertenzní. Zvýšení krevního tlaku u těchto potkanů ​​bylo blokováno podáváním blokátorů renin-angiotensinového systému (RAS) nebo redukcí kyseliny močové alopurinolem.9 V nedávné době byl v tomto experimentálním modelu také prokázán účinek febuxostatu.10 Febuxostat byl nedávno schválen FDA jako Uloric. Febuxostat je inhibitor xanthinoxidázy (XO) (stejně jako starší lék allopurinol) a je indikován k chronické léčbě hyperurikemie u pacientů s dnou.

Vyšetřovatelé zaznamenali jasný vztah mezi vyšší sérovou kyselinou močové a zvýšeným intrarenálním angiotensinem II, jak bylo hodnoceno intravenózními infuzemi angiotenzinu II (Ang II) u lidských subjektů.11 V tomto modelu slouží změna průtoku krve ledvinami v reakci na infuzi Ang II jako nepřímý indikátor renální vaskulární expozice endogennímu Ang II. Při nastavení vysokého endogenního intrarenálního Ang II jsou renovaskulární receptory AT1 down-regulovány a normální snížení renálního průtoku krve v reakci na infuzi exogenního Ang II se otupí. Výzkumníci zjistili, že zvýšená hladina kyseliny močové v séru silně koreluje se zmírněním normální reakce na Ang II v infuzi. Jiné studie našich kolegů v Bostonu prokázaly, že léčba inhibitory ACE nebo blokátory receptorů pro angiotenzin obnovuje normální citlivost na infuzi Ang II u hypertoniků s touto oslabenou odpovědí a že takoví pacienti mohou zvláště reagovat na blokádu RAS.12-14 Studie na krysách a naše výsledky se spojením kyseliny močové naznačují, že zvýšená kyselina močová může způsobit zvýšení intrarenálního Ang II nebo jinak interagovat s Ang II a tím podporovat hypertenzi. V této studii výzkumníci navrhují prozkoumat kauzalitu kyseliny močové při ovlivňování krevního tlaku, a co je důležité, začít zkoumat základní mechanismus takové reakce pomocí našeho jedinečného protokolu u lidských subjektů.

Nedávné výsledky z randomizované zkřížené studie 30 hyperurikemických, hypertenzních dospívajících ukázaly, že alopurinol (200 mg dvakrát denně) vedl k významnému snížení krevního tlaku ve srovnání s placebem. 15, 16 Nicméně podobné studie u dospělých chybí a žádná studie neposkytla pohled na mechanismy, kterými může kyselina močová zvyšovat krevní tlak u lidí. Endoteliální dysfunkce byla trvale zlepšena léčbou alopurinolem u pacientů s městnavým srdečním selháním17, 18 a několika dalšími stavy.19 Bylo by velkým vědeckým a klinickým zájmem, kdyby bylo možné prokázat mechanickou roli kyseliny močové u hypertenze dospělých. Vyšetřovatelé mají jedinečnou příležitost zkoumat kyselinu močovou jako přispěvatele k nadměrné aktivitě intrarenálního RAS a zhoršené produkci oxidu dusnatého. Výzkumníci předpokládají, že hypertonici se zvýšenou kyselinou močovou zaznamenají významný pokles kyseliny močové v reakci na podávání febuxostatu, což bude korelovat se zlepšením vaskulárních odpovědí na infuzi Ang II a zlepšenou endoteliální funkcí.

V rámci stejného protokolu budou výzkumníci schopni posoudit účinek febuxostatu na proximální a distální clearance sodíku použitím clearance kyseliny močové jako náhrady za proximální tubulární absorpci sodíku. Reabsorpce kyseliny močové je nepřímo spojena s reabsorpcí sodíku: anionty vstupují do proximálních tubulárních buněk prostřednictvím elektroneutrálního systému spojeného se sodíkem a anionty jsou poté vyměněny za uráty.20 Renální clearance kyseliny močové přímo a úzce koreluje s renální clearance lithia, což je dobře ověřené měření reabsorpce sodíku v proximálních tubulech a obě clearance byly použity k odhadu manipulace se sodíkem v proximálních tubulech ve velkých populačních studiích21, 22 a také k měření akutních odpovědí, například na infuzi inzulínu,23 léčbu betablokátory, 24 a rozšíření objemu.20, 25 Jiné studie zjistily sníženou clearance proximální tubulární kyseliny močové nebo lithia spojenou s pozitivní rodinnou anamnézou hypertenze26 a s variantou genu adducin asociovanou s hypertenzí.27 V souhrnu budou výzkumníci zkoumat účinky snížení kyseliny močové pomocí febuxostatu jak na intrarenální aktivitu RAS měřenou renovaskulární odpovědí na infuzi Ang II, tak na proximální tubulární absorpci sodíku měřenou clearance kyseliny močové. Budou také testovány potenciální účinky na endoteliální funkci, arteriální tuhost a krevní tlak.