非布司他、血压和肾内肾素-血管紧张素系统 (RAS)

高血压患者 (HTN) 的尿酸通常高于正常血压者，尤其是伴有代谢综合征的高血压患者。 1-5 最近的前瞻性研究还表明，尿酸较高的人患高血压的风险更大。 4-7 儿童时期的尿酸似乎特别能预测早发性高血压和以后的血压。 4， 5, 8 虽然许多人认为尿酸升高仅仅是肾脏钠重吸收增加的标志，但最近的数据表明可能存在因果关系。 用尿酸酶抑制剂氧酸处理使轻度高尿酸血症的大鼠变成高血压。 这些大鼠的血压升高可通过给予肾素-血管紧张素系统 (RAS) 阻滞剂或通过使用别嘌醇降低尿酸来阻断。 9 最近，非布司他也被证明在该实验模型中有效。 10 Febuxostat 最近被 FDA 批准为 Uloric。 非布司他是一种黄嘌呤氧化酶 (XO) 抑制剂（与老药别嘌醇类似），适用于痛风患者高尿酸血症的慢性治疗。

研究人员报告称，通过对人类受试者进行静脉内血管紧张素 II (Ang II) 输注评估，较高的血清尿酸与肾内血管紧张素 II 增加之间存在明确的关系。 11 在这个模型中，肾血流量对输注 Ang II 的变化作为肾血管暴露于内源性 Ang II 的间接指标。 在高内源性肾内 Ang II 的情况下，肾血管 AT1 受体下调，肾血流量正常减少对输注外源性 Ang II 的反应变得迟钝。 研究人员发现，血清尿酸升高与对输注 Ang II 的正常反应减弱密切相关。 我们在波士顿的同事进行的其他研究表明，使用 ACE 抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂治疗可以恢复高血压患者对输注 Ang II 的正常反应，而这种反应迟钝，并且这些患者可能对 RAS 阻断剂特别敏感。 12-14 大鼠研究和我们与尿酸相关的结果表明，升高的尿酸可能导致肾内血管紧张素 II 增加或与血管紧张素 II 相互作用，从而促进高血压。 在这项研究中，研究人员建议探索尿酸影响血压的因果关系，重要的是，开始使用我们在人类受试者中的独特方案探索这种反应的潜在机制。

一项针对 30 名高尿酸血症、高血压青少年的随机交叉研究的最新结果表明，与安慰剂相比，别嘌醇（200 毫克，每天两次）可显着降低血压。 4, 15, 16 然而，缺乏针对成人的类似研究，也没有研究深入了解尿酸可能使人类血压升高的机制。 在患有充血性心力衰竭 17、18 和其他几种疾病的患者中，别嘌醇治疗持续改善了内皮功能障碍。 19 如果能够证明尿酸在成人高血压中的机制作用，将具有重大的科学和临床意义。 研究人员有一个独特的机会来检查尿酸是否会导致肾内 RAS 过度活跃和一氧化氮生成受损。 研究人员假设，尿酸升高的高血压患者在服用非布索坦后尿酸会显着下降，这与血管对输注 Ang II 的反应改善以及内皮功能改善相关。

作为同一方案的一部分，研究人员将能够通过使用尿酸清除率作为近端肾小管钠吸收的替代指标来评估非布司他对近端和远端钠清除率的影响。 尿酸重吸收与钠重吸收间接耦合：阴离子通过钠耦合电中性系统进入近端肾小管细胞，然后阴离子交换为尿酸盐。 20 肾尿酸清除率与肾锂清除率直接且密切相关，这是一种经过充分验证的测量方法近端肾小管钠重吸收，这两种清除率都已用于估计大型人群研究中的近端肾小管钠处理，21, 22 以及测量对例如胰岛素输注 23 β 受体阻滞剂治疗的急性反应， 24 和体积膨胀.20, 25 其他研究发现，近端肾小管尿酸或锂清除率下降与高血压阳性家族史 26 以及与高血压相关的内收素基因变异有关。 27 总之，研究人员将检查非布索坦降低尿酸对肾内 RAS 活性的影响（通过肾血管对 Ang II 输注的反应来衡量）和近端肾小管钠吸收（通过尿酸清除率来衡量）。 还将测试对内皮功能、动脉硬度和血压的潜在影响。