Febuksostat, blodtrykk og det intrarenale renin-angiotensinsystemet (RAS)

Personer med hypertensjon (HTN) har ofte høyere urinsyre enn normotensive, spesielt hos hypertensive med metabolsk syndrom.1-5 Nyere prospektive studier tyder også på at personer med høyere urinsyre har større risiko for å utvikle hypertensjon.4-7 Urinsyre i barndommen ser ut til å være spesielt prediktiv for både tidlig oppstått hypertensjon og blodtrykk senere i livet.4, 5, 8 Mens mange hadde vurdert forhøyet urinsyre som bare en markør for økt nyreabsorpsjon av natrium, tyder nyere data på en potensiell årsaksrolle. Rotter gjort mildt hyperurikemiske ved behandling med urikasehemmeren oksonsyre blir hypertensive. Økningen i blodtrykk hos disse rottene ble blokkert ved administrering av renin-angiotensin system (RAS) blokkere eller ved reduksjon av urinsyre med allopurinol.9 Nylig ble febuxostat også vist effektivt i denne eksperimentelle modellen.10 Febuxostat ble nylig godkjent av FDA som Uloric. Febuxostat er en xanthinoksidase (XO)-hemmer (som det eldre legemidlet allopurinol), og er indisert for kronisk behandling av hyperurikemi hos pasienter med gikt.

Etterforskerne har rapportert en klar sammenheng mellom høyere serumurinsyre og økt intrarenalt angiotensin II, vurdert ved intravenøse angiotensin II (Ang II) infusjoner hos mennesker.11 I denne modellen fungerer endringen i renal blodstrøm som respons på infundert Ang II som en indirekte indikator på renal vaskulær eksponering for endogen Ang II. Ved høy endogen intrarenal Ang II nedreguleres renovaskulære AT1-reseptorer, og den normale reduksjonen i renal blodstrøm som respons på infundert eksogen Ang II blir sløvet. Etterforskerne fant at økt serumurinsyre er sterkt korrelert med sløving av den normale responsen på infundert Ang II. Andre studier av våre kolleger i Boston har vist at behandling med ACE-hemmere eller angiotensinreseptorblokkere gjenoppretter normal respons på infundert Ang II hos hypertensive pasienter med denne sløvede responsen, og at slike pasienter kan være spesielt responsive på RAS-blokkering.12-14 Studiene på rotter og våre resultater med assosiasjon av urinsyre antyder at forhøyet urinsyre kan forårsake en økning i intrarenal Ang II eller på annen måte samhandle med Ang II og derved fremme hypertensjon. I denne studien foreslår etterforskerne å utforske årsakssammenhengen til urinsyre når det gjelder å påvirke blodtrykket og, viktigere, å begynne å utforske den underliggende mekanismen til en slik respons ved å bruke vår unike protokoll hos mennesker.

Nylige resultater fra en randomisert cross-over-studie av 30 hyperurikemiske, hypertensive ungdommer viste at allopurinol (200 mg to ganger daglig) resulterte i en signifikant reduksjon i blodtrykket sammenlignet med placebo.4, 15, 16 Imidlertid mangler lignende studier hos voksne, og ingen studier har gitt innsikt i mekanismer som gjør at urinsyre kan øke blodtrykket hos mennesker. Endoteldysfunksjon ble konsekvent forbedret ved allopurinolbehandling hos pasienter med kongestiv hjertesvikt17, 18 og flere andre tilstander.19 Det ville være av stor vitenskapelig og klinisk interesse om en mekanistisk rolle for urinsyre ved hypertensjon hos voksne kunne påvises. Etterforskerne har en unik mulighet til å undersøke urinsyre som en bidragsyter til overaktivitet av intrarenal RAS og nedsatt nitrogenoksidproduksjon. Forskerne antar at hypertensive personer med forhøyet urinsyre vil oppleve et betydelig fall i urinsyre som respons på administrering av febuksostat, som vil korrelere med en forbedring i vaskulær respons på infundert Ang II, og forbedret endotelfunksjon.

Som en del av den samme protokollen vil etterforskerne kunne vurdere effekten av febuksostat på proksimal og distal natriumclearance ved å bruke urinsyreclearance som et surrogat for proksimal tubulær natriumabsorpsjon. Urinsyrereabsorpsjon er indirekte koblet til natriumreabsorpsjon: anioner kommer inn i proksimale tubulære celler via et natriumkoblet elektronøytralt system og anioner byttes deretter ut med urat.20 Renal urinsyreclearance er direkte og nært korrelert med renal litiumclearance, et godt validert mål av proksimal tubulær natriumreabsorpsjon, og begge clearances har blitt brukt til å estimere proksimal tubulær natriumhåndtering i store, populasjonsbaserte studier21, 22 samt for å måle akutte responser på for eksempel insulininfusjon,23 betablokkerbehandling, 24 og volumutvidelse.20, 25 Andre studier har funnet redusert proksimal tubulær urinsyre- eller litiumclearance assosiert med en positiv familiehistorie med hypertensjon26 og med en adducingen-variant assosiert med hypertensjon.27 Oppsummert vil etterforskerne undersøke effekten av å senke urinsyre med febuksostat på både intrarenal RAS-aktivitet målt ved renovaskulær respons på Ang II-infusjon, og på proksimal tubulær natriumabsorpsjon målt ved urinsyreclearance. Potensielle effekter på endotelfunksjon, arteriell stivhet og blodtrykk vil også bli testet.