Febuksostat, ciśnienie krwi i wewnątrznerkowy układ renina-angiotensyna (RAS)

Osoby z nadciśnieniem (HTN) często mają wyższy poziom kwasu moczowego niż osoby z prawidłowym ciśnieniem, zwłaszcza u osób z nadciśnieniem tętniczym i zespołem metabolicznym.1-5 Niedawne badania prospektywne sugerują również, że osoby z wyższym stężeniem kwasu moczowego są bardziej narażone na rozwój nadciśnienia.4-7 Kwas moczowy w dzieciństwie wydaje się być szczególnie predyktorem zarówno wczesnego nadciśnienia tętniczego, jak i ciśnienia krwi w późniejszym życiu.4, 5,8 Podczas gdy wielu uważało podwyższone stężenie kwasu moczowego jedynie za wskaźnik zwiększonej reabsorpcji sodu w nerkach, ostatnie dane sugerują jego potencjalnie przyczynową rolę. Szczury z łagodną hiperurykemią przez traktowanie kwasem oksonowym inhibitorem urykazy stają się nadciśnieniem. Wzrost ciśnienia krwi u tych szczurów był blokowany przez podawanie blokerów układu renina-angiotensyna (RAS) lub przez redukcję kwasu moczowego za pomocą allopurynolu.9 Niedawno wykazano również skuteczność febuksostatu w tym modelu eksperymentalnym.10 Febuksostat został niedawno zatwierdzony przez FDA jako Uloric. Febuksostat jest inhibitorem oksydazy ksantynowej (XO) (podobnie jak starszy lek allopurynol) i jest wskazany w przewlekłym leczeniu hiperurykemii u pacjentów z dną moczanową.

Badacze stwierdzili wyraźny związek między wyższym stężeniem kwasu moczowego w surowicy a zwiększonym wewnątrznerkowym stężeniem angiotensyny II, ocenianym na podstawie dożylnych wlewów angiotensyny II (Ang II) u ludzi.11 W tym modelu zmiana przepływu krwi przez nerki w odpowiedzi na wlew Ang II służy jako pośredni wskaźnik ekspozycji naczyń nerkowych na endogenną Ang II. W warunkach wysokiej endogennej wewnątrznerkowej Ang II receptory nerkowo-naczyniowe AT1 są regulowane w dół, a normalne zmniejszenie przepływu krwi przez nerki w odpowiedzi na infuzję egzogennej Ang II zostaje stępione. Badacze odkryli, że zwiększone stężenie kwasu moczowego w surowicy jest silnie skorelowane z osłabieniem normalnej odpowiedzi na wlew Ang II. Inne badania przeprowadzone przez naszych kolegów w Bostonie wykazały, że leczenie inhibitorami ACE lub blokerami receptora angiotensyny przywraca normalną reakcję na wlew Ang II u pacjentów z nadciśnieniem z tą stępioną odpowiedzią i że tacy pacjenci mogą być szczególnie wrażliwi na blokadę RAS.12-14 Badania na szczurach i nasze wyniki z powiązaniem kwasu moczowego sugerują, że podwyższony poziom kwasu moczowego może powodować wzrost wewnątrznerkowej Ang II lub w inny sposób oddziaływać z Ang II, a tym samym sprzyjać nadciśnieniu. W tym badaniu badacze proponują zbadanie przyczynowego wpływu kwasu moczowego na ciśnienie krwi i, co ważne, rozpoczęcie badania mechanizmu leżącego u podstaw takiej odpowiedzi przy użyciu naszego unikalnego protokołu u ludzi.

Ostatnie wyniki randomizowanego badania krzyżowego z udziałem 30 nastolatków z nadciśnieniem i hiperurykemią wykazały, że allopurynol (200 mg dwa razy na dobę) powodował znaczne obniżenie ciśnienia krwi w porównaniu z placebo.4, 15,16 Jednak brakuje podobnych badań u dorosłych i żadne badanie nie dostarczyło wglądu w mechanizmy, dzięki którym kwas moczowy może podnosić ciśnienie krwi u ludzi. Dysfunkcja śródbłonka była stale poprawiana przez leczenie allopurynolem u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca17,18 i kilkoma innymi schorzeniami.19 Byłoby bardzo interesujące naukowo i klinicznie, gdyby można było wykazać mechanistyczną rolę kwasu moczowego w nadciśnieniu u dorosłych. Badacze mają niepowtarzalną okazję zbadać, czy kwas moczowy przyczynia się do nadaktywności wewnątrznerkowego RAS i upośledzonej produkcji tlenku azotu. Badacze stawiają hipotezę, że osoby z nadciśnieniem tętniczym i podwyższonym stężeniem kwasu moczowego doświadczą znacznego spadku kwasu moczowego w odpowiedzi na podanie febuksostatu, co będzie korelować z poprawą odpowiedzi naczyń na wlew Ang II i poprawą funkcji śródbłonka.

W ramach tego samego protokołu badacze będą mogli ocenić wpływ febuksostatu na proksymalny i dystalny klirens sodu, wykorzystując klirens kwasu moczowego jako substytut wchłaniania sodu w kanalikach proksymalnych. Reabsorpcja kwasu moczowego jest pośrednio związana z reabsorpcją sodu: aniony dostają się do komórek kanalików proksymalnych poprzez sprzężony z sodem układ elektronowo-obojętny, a aniony są następnie wymieniane na moczany.20 Nerkowy klirens kwasu moczowego jest bezpośrednio i ściśle skorelowany z nerkowym klirensem litu, dobrze potwierdzoną miarą reabsorpcji sodu w kanalikach proksymalnych, a oba klirensy wykorzystano do oszacowania manipulacji sodem w kanalikach proksymalnych w dużych badaniach populacyjnych,21,22, jak również do pomiaru ostrych odpowiedzi, na przykład na wlew insuliny,23leczenie beta-adrenolitykiem, 24 i ekspansja objętości.20, 25 Inne badania wykazały zmniejszony klirens kwasu moczowego lub litu w kanalikach proksymalnych związany z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku nadciśnienia tętniczego26 oraz z wariantem genu adducyny związanym z nadciśnieniem tętniczym.27 Podsumowując, badacze zbadają wpływ obniżenia stężenia kwasu moczowego za pomocą febuksostatu zarówno na aktywność wewnątrznerkowego RAS, mierzoną na podstawie odpowiedzi nerkowo-naczyniowej na wlew Ang II, jak i na wchłanianie sodu w kanalikach proksymalnych, mierzone na podstawie klirensu kwasu moczowego. Zbadany zostanie również potencjalny wpływ na funkcję śródbłonka, sztywność tętnic i ciśnienie krwi.