Febuxostat, Blutdruck und das intrarenale Renin-Angiotensin-System (RAS)

Personen mit Bluthochdruck (HTN) haben häufig eine höhere Harnsäure als Normotoniker, insbesondere bei Hypertonikern mit metabolischem Syndrom.1-5 Jüngste prospektive Studien deuten auch darauf hin, dass Personen mit einem höheren Harnsäurespiegel einem höheren Risiko ausgesetzt sind, Bluthochdruck zu entwickeln.4-7 Harnsäure in der Kindheit scheint besonders prädiktiv für früh einsetzende Hypertonie und Blutdruck im späteren Leben zu sein.4, 5, 8 Während viele einen erhöhten Harnsäurespiegel lediglich als einen Marker für eine erhöhte renale Natriumreabsorption betrachteten, deuten neuere Daten auf eine potenziell kausale Rolle hin. Ratten, die durch Behandlung mit dem Uricase-Inhibitor Oxonsäure leicht hyperurikämisch gemacht wurden, werden hypertensiv. Der Blutdruckanstieg bei diesen Ratten wurde durch Verabreichung von Renin-Angiotensin-System (RAS)-Blockern oder durch Senkung der Harnsäure mit Allopurinol blockiert.9 Vor kurzem hat sich auch Febuxostat in diesem experimentellen Modell als wirksam erwiesen.10 Febuxostat wurde kürzlich von der FDA als Uloric zugelassen. Febuxostat ist ein Xanthinoxidase (XO)-Hemmer (wie das ältere Medikament Allopurinol) und ist für die chronische Behandlung von Hyperurikämie bei Patienten mit Gicht indiziert.

Die Forscher haben einen klaren Zusammenhang zwischen höheren Harnsäurewerten im Serum und erhöhten intrarenalen Angiotensin-II-Werten festgestellt, wie durch intravenöse Angiotensin-II-Infusionen (Ang-II-Infusionen) bei Menschen festgestellt wurde.11 In diesem Modell dient die Veränderung des renalen Blutflusses als Reaktion auf infundiertes Ang II als indirekter Indikator für die Exposition der Nierengefäße gegenüber endogenem Ang II. Bei hohem endogenem intrarenalem Ang II werden renovaskuläre AT1-Rezeptoren herunterreguliert und die normale Reduktion des renalen Blutflusses als Reaktion auf infundiertes exogenes Ang II wird abgeschwächt. Die Forscher fanden heraus, dass eine erhöhte Harnsäure im Serum stark mit einer Abschwächung der normalen Reaktion auf infundiertes Ang II korreliert. Andere Studien unserer Kollegen in Boston haben gezeigt, dass die Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensinrezeptorblockern bei Hypertonikern mit dieser abgeschwächten Reaktion die normale Reaktion auf infundiertes Ang II wiederherstellt und dass solche Patienten möglicherweise besonders auf eine RAS-Blockade ansprechen.12-14 Die Studien an Ratten und unsere Ergebnisse mit der Assoziation von Harnsäure deuten darauf hin, dass eine erhöhte Harnsäure einen Anstieg des intrarenalen Ang II verursachen oder auf andere Weise mit Ang II interagieren und dadurch Bluthochdruck fördern kann. In dieser Studie schlagen die Forscher vor, die Kausalität von Harnsäure bei der Beeinflussung des Blutdrucks zu untersuchen und vor allem damit zu beginnen, den zugrunde liegenden Mechanismus einer solchen Reaktion unter Verwendung unseres einzigartigen Protokolls bei menschlichen Probanden zu untersuchen.

Jüngste Ergebnisse einer randomisierten Crossover-Studie mit 30 hyperurikämischen, hypertensiven Jugendlichen zeigten, dass Allopurinol (200 mg zweimal täglich) im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Senkung des Blutdrucks führte.4, 15, 16 Allerdings fehlen ähnliche Studien bei Erwachsenen und keine Studie hat Einblicke in die Mechanismen gegeben, durch die Harnsäure den Blutdruck beim Menschen erhöhen könnte. Die endotheliale Dysfunktion wurde durch die Behandlung mit Allopurinol bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz17, 18 und mehreren anderen Erkrankungen durchweg verbessert.19 Es wäre von großem wissenschaftlichem und klinischem Interesse, wenn eine mechanistische Rolle der Harnsäure bei Bluthochdruck bei Erwachsenen nachgewiesen werden könnte. Die Forscher haben die einzigartige Gelegenheit, Harnsäure als Beitrag zur Überaktivität des intrarenalen RAS und der beeinträchtigten Stickoxidproduktion zu untersuchen. Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass Bluthochdruckpatienten mit erhöhtem Harnsäurespiegel als Reaktion auf die Verabreichung von Febuxostat einen signifikanten Abfall des Harnsäurespiegels erfahren, der mit einer Verbesserung der vaskulären Reaktionen auf infundiertes Ang II und einer verbesserten Endothelfunktion korreliert.

Als Teil desselben Protokolls werden die Prüfärzte in der Lage sein, die Wirkung von Febuxostat auf die proximale und distale Natriumclearance zu beurteilen, indem die Harnsäureclearance als Ersatz für die proximale tubuläre Natriumabsorption verwendet wird. Die Harnsäure-Reabsorption ist indirekt an die Natrium-Reabsorption gekoppelt: Anionen gelangen über ein natriumgekoppeltes elektroneutrales System in die proximalen Tubuluszellen und Anionen werden dann gegen Urat ausgetauscht.20 Die renale Harnsäure-Clearance korreliert direkt und eng mit der renalen Lithium-Clearance, einem gut validierten Maß der proximalen tubulären Natriumreabsorption, und beide Clearances wurden verwendet, um den Umgang mit proximalem tubulärem Natrium in großen, bevölkerungsbezogenen Studien abzuschätzen21, 22 sowie um akute Reaktionen auf z. B. Insulininfusionen,23 Betablockerbehandlungen, 24 und Volumenerweiterung.20, 25 Andere Studien haben eine verringerte proximale tubuläre Harnsäure- oder Lithium-Clearance im Zusammenhang mit einer positiven Familienanamnese für Bluthochdruck26 und mit einer Adducin-Genvariante im Zusammenhang mit Bluthochdruck festgestellt.27 Zusammenfassend werden die Forscher die Wirkungen einer Senkung der Harnsäure mit Febuxostat sowohl auf die intrarenale RAS-Aktivität, gemessen anhand der renovaskulären Reaktion auf die Ang-II-Infusion, als auch auf die proximale tubuläre Natriumabsorption, gemessen anhand der Harnsäure-Clearance, untersuchen. Potenzielle Auswirkungen auf die Endothelfunktion, die arterielle Steifigkeit und den Blutdruck werden ebenfalls getestet.