Febuksostaatti, verenpaine ja munuaistensisäinen reniini-angiotensiinijärjestelmä (RAS)

Hypertensiopotilailla (HTN) on usein korkeampi virtsahappopitoisuus kuin normotensiivisillä, erityisesti verenpainepotilailla, joilla on metabolinen oireyhtymä.1-5 Viimeaikaiset prospektiiviset tutkimukset viittaavat myös siihen, että henkilöillä, joilla on korkeampi virtsahappopitoisuus, on suurempi riski sairastua verenpaineeseen.4-7 Lapsuuden virtsahappo näyttää erityisen ennakoivan sekä varhain alkavaa verenpainetta että verenpainetta myöhemmällä iällä. 5, 8 Vaikka monet olivat pitäneet kohonnutta virtsahappoa vain merkkinä lisääntyneestä munuaisten natriumin takaisinabsorptiosta, viimeaikaiset tiedot viittaavat mahdolliseen syy-seuraussuhteeseen. Rotat, jotka on tehty lievästi hyperurikeemisiksi hoidettaessa urikaasin estäjä-oksonihapolla, tulevat hypertensiivisiksi. Verenpaineen nousu näillä rotilla estyi antamalla reniini-angiotensiinijärjestelmän (RAS) salpaajia tai vähentämällä virtsahappoa allopurinolilla.9 Viime aikoina febuksostaatti osoittautui myös tehokkaaksi tässä kokeellisessa mallissa.10 FDA hyväksyi äskettäin febuksostaatin nimellä Uloric. Febuksostaatti on ksantiinioksidaasin (XO) estäjä (kuten vanhempi lääke allopurinoli), ja se on tarkoitettu hyperurikemian krooniseen hoitoon kihtipotilailla.

Tutkijat ovat raportoineet selkeän yhteyden korkeamman seerumin virtsahappopitoisuuden ja lisääntyneen intrarenaalisen angiotensiini II:n välillä, joka on arvioitu laskimonsisäisillä angiotensiini II:n (Ang II) infuusioilla ihmisillä.11 Tässä mallissa munuaisten verenvirtauksen muutos vasteena infusoidulle Ang II:lle toimii epäsuorana indikaattorina munuaisten verisuonten altistumisesta endogeeniselle Ang II:lle. Korkean endogeenisen intrarenaalisen Ang II:n olosuhteissa renovaskulaariset AT1-reseptorit säätelevät alas ja normaali munuaisten verenvirtauksen väheneminen vasteena infusoidulle eksogeeniselle Ang II:lle muuttuu tylsäksi. Tutkijat havaitsivat, että seerumin virtsahapon lisääntyminen korreloi voimakkaasti infusoidun Ang II:n normaalin vasteen tylsistymisen kanssa. Muut Bostonissa työskentelevien kollegojemme tutkimukset ovat osoittaneet, että hoito ACE:n estäjillä tai angiotensiinireseptorin salpaajilla palauttaa verenpainepotilaiden normaalin vasteen infusoidulle Ang II:lle tällä tylppäisellä vasteella ja että tällaiset potilaat voivat olla erityisen herkkiä RAS-salpaukselle.12-14 Rotilla tehdyt tutkimukset ja tuloksemme virtsahapon kanssa viittaavat siihen, että kohonnut virtsahappo voi lisätä munuaisensisäistä Ang II:ta tai muuten olla vuorovaikutuksessa Ang II:n kanssa ja siten edistää kohonnutta verenpainetta. Tässä tutkimuksessa tutkijat ehdottavat virtsahapon syy-seuraussuhteen tutkimista verenpaineen vaikutuksessa ja mikä tärkeintä, tällaisen vasteen taustalla olevan mekanismin tutkimista käyttämällä ainutlaatuista protokollamme ihmisillä.

Viimeaikaiset tulokset satunnaistetusta ristikkäistutkimuksesta, johon osallistui 30 hyperurikeemista, hypertensiivistä nuorta, osoittivat, että allopurinoli (200 mg kahdesti päivässä) alensi merkittävästi verenpainetta lumelääkkeeseen verrattuna.4, 15, 16 Samanlaisia ​​tutkimuksia aikuisilla ei kuitenkaan ole, eikä yksikään tutkimus ole antanut käsitystä mekanismeista, joiden avulla virtsahappo voisi nostaa verenpainetta ihmisillä. Allopurinolihoito paransi jatkuvasti endoteelin toimintahäiriötä potilailla, joilla oli kongestiivinen sydämen vajaatoiminta17, 18 ja useita muita sairauksia.19 Olisi erittäin tieteellistä ja kliinistä mielenkiintoa, jos virtsahapon mekaaninen rooli aikuisten verenpainetaudissa voitaisiin osoittaa. Tutkijoilla on ainutlaatuinen tilaisuus tutkia virtsahappoa munuaistensisäisen RAS:n yliaktiivisuuden ja typpioksidin tuotannon heikkenemisen aiheuttajana. Tutkijat olettavat, että hypertensiiviset, joilla on kohonnut virtsahappo, kokevat merkittävän virtsahapon laskun vasteena febuksostaatin antamiselle, mikä korreloi vaskulaaristen vasteiden paranemisen kanssa infusoidulle Ang II:lle ja endoteelin toiminnan paranemiseen.

Osana samaa protokollaa tutkijat pystyvät arvioimaan febuksostaatin vaikutusta proksimaaliseen ja distaaliseen natriumpuhdistumaan käyttämällä virtsahapon puhdistumaa proksimaalisen tubulaarisen natriumin absorption korvikkeena. Virtsahapon reabsorptio liittyy epäsuorasti natriumin takaisinabsorptioon: anionit pääsevät proksimaalisiin tubulussoluihin natriumkytketyn elektroneutraalin järjestelmän kautta ja anionit vaihdetaan sitten uraateiksi.20 Munuaisten virtsahapon puhdistuma korreloi suoraan ja läheisesti munuaisten litiumin puhdistumaan, joka on hyvin validoitu mitta. proksimaalisen tubulaarisen natriumin reabsorption, ja molempia puhdistumaa on käytetty arvioitaessa proksimaalista tubulaarista natriumin käsittelyä suurissa populaatiopohjaisissa tutkimuksissa21, 22 sekä mitattu akuutteja vasteita esimerkiksi insuliini-infuusioon,23 beetasalpaajahoitoon, 24 ja tilavuuden laajennus.20, 25 Muissa tutkimuksissa on havaittu vähentynyt proksimaalisen tubulaarisen virtsahapon tai litiumin puhdistuma, joka liittyy positiiviseen verenpainetaudin sukuhistoriaan26 ja addukiinigeenivarianttiin, joka liittyy verenpaineeseen.27 Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkijat tutkivat virtsahapon vähentämisen febuksostaatilla vaikutuksia sekä munuaisensisäiseen RAS-aktiivisuuteen mitattuna renovaskulaarisella vasteella Ang II-infuusiolle että proksimaaliseen tubulaariseen natriumabsorptioon mitattuna virtsahapon puhdistumalla. Myös mahdolliset vaikutukset endoteelin toimintaan, valtimoiden jäykkyyteen ja verenpaineeseen testataan.