페북소스타트, 혈압 및 신장 내 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)

고혈압 환자(HTN)는 정상 혈압 환자보다 요산 수치가 높은 경우가 많으며, 특히 대사 증후군이 있는 고혈압 환자에서 그렇습니다.1-5 최근의 전향적 연구에서도 요산 수치가 높은 사람은 고혈압 발병 위험이 더 높다고 합니다.4-7 어린 시절의 요산은 특히 조기 발병 고혈압과 후기 혈압을 모두 예측하는 것으로 보입니다.4, 5, 8 많은 사람들이 상승된 요산을 단순히 증가된 신장 나트륨 재흡수에 대한 지표로 간주했지만, 최근 데이터는 잠재적인 원인 역할을 시사합니다. 요산분해효소 억제제 옥손산으로 치료하여 약간의 고요산혈증이 생긴 쥐는 고혈압이 됩니다. 이 쥐의 혈압 상승은 레닌-안지오텐신 시스템(RAS) 차단제를 투여하거나 알로푸리놀로 요산을 감소시켜 차단했습니다.9 보다 최근에는 febuxostat도 이 실험 모델에서 효과적인 것으로 나타났습니다.10 Febuxostat는 최근 FDA에서 Uloric으로 승인되었습니다. 페북소스타트는 크산틴 산화효소(XO) 억제제(오래된 약물인 알로푸리놀과 유사)이며 통풍 환자의 고요산혈증의 만성 관리에 사용됩니다.

조사자들은 인간 피험자에게 정맥 안지오텐신 II(Ang II) 주입으로 평가했을 때 더 높은 혈청 요산과 신장 내 안지오텐신 II 증가 사이의 명확한 관계를 보고했습니다.11 이 모델에서 주입된 Ang II에 대한 반응으로 신장 혈류의 변화는 내인성 Ang II에 대한 신장 혈관 노출의 간접적인 지표 역할을 합니다. 높은 내인성 신장내 Ang II 설정에서, 신혈관 AT1 수용체는 하향 조절되고 주입된 외인성 Ang II에 대한 반응으로 신장 혈류의 정상적인 감소가 둔화됩니다. 연구자들은 증가된 혈청 요산이 주입된 Ang II에 대한 정상 반응의 둔화와 강한 상관관계가 있음을 발견했습니다. 보스턴에서 우리 동료들이 수행한 다른 연구에서는 ACE 억제제나 안지오텐신 수용체 차단제로 치료하면 고혈압 환자에게 주입된 Ang II에 대한 정상적인 반응성이 회복되고 이러한 반응이 둔화되며 이러한 환자는 특히 RAS 차단에 반응할 수 있음이 입증되었습니다.12-14 쥐를 대상으로 한 연구와 요산과의 연관성에 대한 우리의 결과는 상승된 요산이 신장내 Ang II를 증가시키거나 그렇지 않으면 Ang II와 상호작용하여 고혈압을 촉진할 수 있음을 시사합니다. 이 연구에서 조사관은 혈압에 영향을 미치는 요산의 인과 관계를 탐구하고, 중요한 것은 인간 피험자에서 우리의 고유한 프로토콜을 사용하여 그러한 반응의 기본 메커니즘을 탐구하기 시작할 것을 제안합니다.

30명의 고요산혈증, 고혈압 청소년을 대상으로 한 무작위 교차 연구의 최근 결과에 따르면 알로푸리놀(200mg 1일 2회)이 위약에 비해 혈압을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났습니다.4, 15, 16 그러나 성인에 대한 유사한 연구는 부족하며 요산이 사람의 혈압을 높일 수 있는 메커니즘에 대한 통찰력을 제공한 연구는 없습니다. 내피 기능 장애는 울혈성 심부전17, 18 및 기타 여러 조건이 있는 환자에서 알로푸리놀 치료로 지속적으로 개선되었습니다.19 성인 고혈압에서 요산의 역학적인 역할이 입증될 수 있다면 과학적, 임상적으로 매우 흥미로울 것입니다. 연구자들은 신장내 RAS의 과잉 활동 및 산화질소 생성 장애의 원인으로 요산을 조사할 수 있는 특별한 기회를 가졌습니다. 연구자들은 상승된 요산이 있는 고혈압 환자가 페북소스타트 투여에 대한 반응으로 요산의 현저한 감소를 경험할 것이며, 이는 주입된 Ang II에 대한 혈관 반응의 개선 및 내피 기능 개선과 관련이 있을 것이라고 가정합니다.

동일한 프로토콜의 일부로 연구자들은 요산 청소율을 근위 세뇨관 나트륨 흡수의 대용물로 사용하여 근위 및 원위 나트륨 청소율에 대한 페북소스타트의 효과를 평가할 수 있습니다. 요산 재흡수는 나트륨 재흡수와 간접적으로 연결됩니다. 음이온은 나트륨 결합 전기 중성 시스템을 통해 근위 세뇨관 세포로 들어가고 음이온은 요산염으로 교환됩니다.20 신장 요산 청소율은 신장 리튬 청소율과 직접적이고 밀접하게 관련되어 있으며 이는 잘 검증된 측정법입니다. 근위부 세뇨관 나트륨 재흡수율과 두 클리어런스는 대규모 인구 기반 연구에서 근위부 세뇨관 나트륨 취급을 추정하고21, 22 예를 들어 인슐린 주입,23 베타 차단제 치료, 24 및 볼륨 확장.20, 25 다른 연구에서는 고혈압의 양성 가족력26 및 고혈압과 관련된 아듀신 유전자 변이와 관련하여 근위 세뇨관 요산 또는 리튬 청소율 감소를 발견했습니다.27 요약하면, 연구자들은 Ang II 주입에 대한 신혈관 반응으로 측정되는 신장내 RAS 활동과 요산 청소율로 측정되는 근위 세뇨관 나트륨 흡수에 대한 febuxostat로 요산을 낮추는 효과를 조사할 것입니다. 내피 기능, 동맥 경화 및 혈압에 대한 잠재적인 영향도 테스트됩니다.