Febuxostat, blodtryck och det intrarenala renin-angiotensinsystemet (RAS)

Personer med hypertoni (HTN) har ofta högre urinsyra än normotensiva, speciellt hos hypertoniker med metabolt syndrom.1-5 Nyligen genomförda prospektiva studier tyder också på att personer med högre urinsyra löper större risk att utveckla hypertoni.4-7 Urinsyra i barndomen tycks vara särskilt förutsägande för både tidigt debuterande hypertoni och blodtryck senare i livet.4, 5, 8 Även om många hade ansett förhöjd urinsyra som enbart en markör för ökad njurreabsorption av natrium, tyder färska data på en potentiell orsaksroll. Råttor som gjorts lätt hyperurikemiska genom behandling med urikashämmaren oxonsyra blir hypertensiva. Ökningen av blodtrycket hos dessa råttor blockerades genom administrering av renin-angiotensinsystem (RAS) blockerare eller genom minskning av urinsyra med allopurinol.9 På senare tid visades febuxostat också vara effektiv i denna experimentella modell.10 Febuxostat godkändes nyligen av FDA som Uloric. Febuxostat är en xantinoxidas (XO)-hämmare (som det äldre läkemedlet allopurinol), och är indicerat för kronisk behandling av hyperurikemi hos patienter med gikt.

Utredarna har rapporterat ett tydligt samband mellan högre serumurinsyra och ökad intrarenal angiotensin II, utvärderad genom intravenösa angiotensin II (Ang II) infusioner hos människor.11 I denna modell fungerar förändringen i njurblodflödet som svar på infunderad Ang II som en indirekt indikator på renal vaskulär exponering för endogen Ang II. Vid hög endogen intrarenal Ang II nedregleras renovaskulära AT1-receptorer och den normala minskningen av njurblodflödet som svar på infunderad exogen Ang II blir trubbig. Utredarna fann att ökad serumurinsyra är starkt korrelerad till avtrubbning av det normala svaret på infunderad Ang II. Andra studier av våra kollegor i Boston har visat att behandling med ACE-hämmare eller angiotensinreceptorblockerare återställer normal respons på infunderad Ang II hos hypertoniker med detta trubbiga svar och att sådana patienter kan vara särskilt känsliga för RAS-blockad.12-14 Studierna på råttor och våra resultat med sambandet av urinsyra tyder på att förhöjd urinsyra kan orsaka en ökning av intrarenal Ang II eller på annat sätt interagera med Ang II och därigenom främja hypertoni. I den här studien föreslår utredarna att undersöka orsakssambandet av urinsyra när det gäller att påverka blodtrycket och, viktigare, att börja utforska den underliggande mekanismen för ett sådant svar med hjälp av vårt unika protokoll hos människor.

Nyligen genomförda resultat från en randomiserad cross-over-studie av 30 hyperurikemiska, hypertensiva ungdomar visade att allopurinol (200 mg två gånger dagligen) resulterade i en signifikant sänkning av blodtrycket jämfört med placebo.4, 15, 16 Liknande studier på vuxna saknas dock och ingen studie har gett insikter om mekanismer varigenom urinsyra kan höja blodtrycket hos människor. Endoteldysfunktion förbättrades konsekvent av allopurinolbehandling hos patienter med kronisk hjärtsvikt17, 18 och flera andra tillstånd.19 Det skulle vara av stort vetenskapligt och kliniskt intresse om en mekanistisk roll för urinsyra vid hypertoni hos vuxna kunde påvisas. Utredarna har en unik möjlighet att undersöka urinsyra som en bidragande orsak till överaktivitet av det intrarenala RAS och försämrad kväveoxidproduktion. Utredarna antar att hypertoniker med förhöjd urinsyra kommer att uppleva en signifikant minskning av urinsyra som svar på administrering av febuxostat, vilket kommer att korrelera med en förbättring av vaskulära svar på infunderad Ang II och förbättrad endotelfunktion.

Som en del av samma protokoll kommer utredarna att kunna bedöma effekten av febuxostat på proximalt och distalt natriumclearance genom att använda urinsyraclearance som ett surrogat för proximal tubulär natriumabsorption. Urinsyrareabsorption är indirekt kopplad till natriumreabsorption: anjoner kommer in i proximala tubulära celler via ett natriumkopplat elektroneutralt system och anjoner byts sedan ut mot urat.20 Renal urinsyraclearance är direkt och nära korrelerad med renal litiumclearance, ett välvaliderat mått. av proximal tubulär natriumreabsorption, och båda clearances har använts för att uppskatta proximal tubulär natriumhantering i stora, populationsbaserade studier21, 22 samt för att mäta akuta svar på till exempel insulininfusion,23 behandling med betablockerare, 24 och volymexpansion.20, 25 Andra studier har funnit minskad proximal tubulär urinsyra eller litiumclearance associerad med en positiv familjehistoria av hypertoni26 och med en adducingen-variant associerad med hypertoni.27 Sammanfattningsvis kommer utredarna att undersöka effekterna av att sänka urinsyra med febuxostat på både intrarenal RAS-aktivitet mätt genom renovaskulär respons på Ang II-infusion och på proximal tubulär natriumabsorption mätt med urinsyraclearance. Potentiella effekter på endotelfunktion, artärstelhet och blodtryck kommer också att testas.