Febuxostat, tension artérielle et système intrarénal rénine-angiotensine (SRA)

Les personnes souffrant d'hypertension (HTN) ont souvent un taux d'acide urique plus élevé que les normotendus, en particulier chez les hypertendus atteints du syndrome métabolique.1-5 Des études prospectives récentes suggèrent également que les personnes ayant un taux d'acide urique élevé sont plus à risque de développer une hypertension.4-7 L'acide urique dans l'enfance semble être particulièrement prédictif à la fois de l'hypertension précoce et de la pression artérielle plus tard dans la vie.4, 5, 8 Alors que beaucoup considéraient l'acide urique élevé comme un simple marqueur de l'augmentation de la réabsorption rénale du sodium, des données récentes suggèrent un rôle potentiellement causal. Les rats rendus légèrement hyperuricémiques par un traitement avec l'acide oxonique inhibiteur de l'uricase deviennent hypertendus. L'augmentation de la pression artérielle chez ces rats a été bloquée par l'administration d'inhibiteurs du système rénine-angiotensine (SRA) ou par la réduction de l'acide urique avec l'allopurinol.9 Plus récemment, le fébuxostat s'est également révélé efficace dans ce modèle expérimental.10 Febuxostat a récemment été approuvé par la FDA sous le nom d'Uloric. Le fébuxostat est un inhibiteur de la xanthine oxydase (XO) (comme l'ancien médicament allopurinol) et est indiqué pour la prise en charge chronique de l'hyperuricémie chez les patients souffrant de goutte.

Les chercheurs ont rapporté une relation claire entre une augmentation de l'acide urique sérique et une augmentation de l'angiotensine II intrarénale, évaluée par des perfusions intraveineuses d'angiotensine II (Ang II) chez des sujets humains.11 Dans ce modèle, la modification du débit sanguin rénal en réponse à l'Ang II infusé sert d'indicateur indirect de l'exposition vasculaire rénale à l'Ang II endogène. Dans le cadre d'une Ang II intrarénale endogène élevée, les récepteurs AT1 rénovasculaires sont régulés à la baisse et la réduction normale du débit sanguin rénal en réponse à l'Ang II exogène perfusée devient émoussée. Les enquêteurs ont découvert que l'augmentation de l'acide urique sérique est fortement corrélée à l'atténuation de la réponse normale à l'Ang II infusé. D'autres études menées par nos collègues de Boston ont démontré que le traitement avec des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine restaure une réactivité normale à l'Ang II perfusée chez les hypertendus avec cette réponse émoussée et que ces patients peuvent être particulièrement sensibles au blocage du RAS.12-14 Les études chez le rat et nos résultats avec l'association de l'acide urique suggèrent qu'un acide urique élevé peut provoquer une augmentation de l'Ang II intrarénal ou interagir autrement avec l'Ang II et ainsi favoriser l'hypertension. Dans cette étude, les chercheurs proposent d'explorer la causalité de l'acide urique dans l'incidence de la pression artérielle et, surtout, de commencer à explorer le mécanisme sous-jacent d'une telle réponse en utilisant notre protocole unique chez des sujets humains.

Les résultats récents d'une étude randomisée croisée portant sur 30 adolescents hyperuricémiques et hypertendus ont montré que l'allopurinol (200 mg deux fois par jour) entraînait une réduction significative de la pression artérielle par rapport au placebo.4, 15, 16 Cependant, des études similaires chez les adultes font défaut et aucune étude n'a fourni de renseignements sur les mécanismes par lesquels l'acide urique pourrait augmenter la pression artérielle chez l'homme. La dysfonction endothéliale a été systématiquement améliorée par le traitement à l'allopurinol chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive17, 18 et de plusieurs autres affections.19 Il serait d'un grand intérêt scientifique et clinique de pouvoir démontrer un rôle mécaniste de l'acide urique dans l'hypertension chez l'adulte. Les enquêteurs ont une occasion unique d'examiner l'acide urique en tant que contributeur à l'hyperactivité du SRA intrarénal et à la production altérée d'oxyde nitrique. Les chercheurs émettent l'hypothèse que les hypertendus présentant un taux élevé d'acide urique connaîtront une baisse significative de l'acide urique en réponse à l'administration de fébuxostat, ce qui sera corrélé à une amélioration des réponses vasculaires à l'Ang II infusé et à une amélioration de la fonction endothéliale.

Dans le cadre du même protocole, les chercheurs pourront évaluer l'effet du fébuxostat sur la clairance proximale et distale du sodium en utilisant la clairance de l'acide urique comme substitut de l'absorption tubulaire proximale du sodium. La réabsorption de l'acide urique est indirectement couplée à la réabsorption du sodium : les anions pénètrent dans les cellules tubulaires proximales via un système électroneutre couplé au sodium et les anions sont ensuite échangés contre de l'urate.20 La clairance rénale de l'acide urique est directement et étroitement corrélée à la clairance rénale du lithium, une mesure bien validée de la réabsorption tubulaire proximale du sodium, et les deux clairances ont été utilisées pour estimer la manipulation du sodium tubulaire proximal dans de grandes études basées sur la population,21, 22 ainsi que pour mesurer les réponses aiguës, par exemple, à la perfusion d'insuline,23 au traitement bêta-bloquant, 24 et expansion de volume.20, 25 D'autres études ont trouvé une diminution de la clairance tubulaire proximale de l'acide urique ou du lithium associée à des antécédents familiaux positifs d'hypertension26 et à une variante du gène de l'adducine associée à l'hypertension.27 En résumé, les chercheurs examineront les effets de la diminution de l'acide urique avec le fébuxostat sur l'activité RAS intrarénale, mesurée par la réponse rénovasculaire à la perfusion d'Ang II, et sur l'absorption tubulaire proximale de sodium, mesurée par la clairance de l'acide urique. Les effets potentiels sur la fonction endothéliale, la rigidité artérielle et la tension artérielle seront également testés.