脳転移治療のための脳放射線療法とベバシズマブ（Avastin®）の併用の安全性評価

脳転移は依然として多くの固形腫瘍の一般的な合併症であり、がん患者の 10 ～ 20% に発生し、一連の剖検で発生率は最大 20 ～ 40% になる可能性があります。 治療にもかかわらず、患者の転帰は不良であり、脳転移は癌による主な死因となっています。

最近のいくつかの研究では、脳転移の発生率が増加していることが示されました。いくつかの説明が呼び起こされます:

• 脳転移のスクリーニングにおける脳イメージングの有効性の向上。
• がん患者の平均余命は、内臓および骨転移に対するより効率的な治療法 (新しい化学療法薬、標的療法) と相関していますが、脳転移のリスクには影響しません (サンクチュアリ効果)。

脳転移の治療管理：標準治療と改善戦略

生存の希望が乏しい患者の場合、治療は緩和目的の最善の支持療法に限定されます。 反対に、実際の利益が期待できる場合は、脳転移の特定の治療法を提案する必要があります。

手術または放射線手術は、脳への転移が限られている場合（転移が 1 ～ 3 個）の場合に適応となります。

複数のローカリゼーションの場合、全脳放射線療法 (WBRT) が最も一般的なアプローチです。ただし、この治療は緩和目的で実現されます。神経学的症状と脳浮腫の制御です。

文献では、WBRT から 50 ～ 60 % の客観的奏効率が期待されていますが、これらの患者の大部分は再発して脳転移で死亡し、生存期間の中央値は 4 ～ 6 か月です。

これらの悪い結果を考慮すると、これらの患者の生存の希望を改善するために、いくつかの革新的な戦略を開発することが重要であるように思われます.

WBRT（テモゾロミドなどの細胞毒性、エファプロキシラールなどの放射線増感剤）に関連してさまざまな併用アプローチがテストされ、最近では、放射線療法とさまざまなシグナル伝達経路を標的とする治療の組み合わせが開発されました。 血管新生に作用する標的療法も、研究の興味深い軸と見なされる可能性があるようです。

脳転移の治療のための血管新生阻害剤の合理的な利用

血管新生は、脳転移の成長に重要な役割を果たし、腫瘍の血管新生（新しい血管の発生による）、既存の血管との共同選択、血管透過性の増加などのさまざまなメカニズムに作用します。 したがって、血管新生阻害剤、特に VEGF/VEGFR 経路を標的とする薬剤は、脳転移の治療において興味深い可能性があります。

前臨床モデルでは、VEGF は血管新生の最も特徴的なメディエーターであり、脳転移の発生におけるその役割が指摘されました。VEGF 依存性の破壊効果、抗アポトーシス効果による血液脳関門を通る腫瘍細胞の遊走の増加パラクリン作用によるVEGFの

このデータは、脳転移に対する VEGF ターゲティング エージェントの治療効果を示唆しており、一部の抗 VEGF アンチセンス療法で脳転移発生の減少が観察されています。

さらに、VEGF は血管透過性に関与し、このメカニズムは腫瘍周囲浮腫の発生に重要です。

抗血管新生治療は、血管新生阻害剤（既存の腫瘍血管新生の正常化および新しい血管の形成の減少によって作用する）と、血管破壊剤（病的血管を破壊することができる）の 2 つのグループに分けられます。 ）。

脳腫瘍については、ほとんどの研究が血管新生阻害剤の役割に焦点を当てていました。 特に興味深いのは、抗 VEGF 療法、特にベバシズマブが臨床環境でテストされたことです。 VEGF を標的とするモノクローナル組換え抗体であるベバシズマブは、内皮細胞上の VEGF 受容体 1 および 2 への VEGF の固定を防止し、VEGF 作用に対する中和効果をもたらします。

Vredenburgh らが示したように、臨床では、最近の研究で原発性脳腫瘍の治療におけるベバシズマブ (Avastin®) の有意な利点が示されました。神経膠腫の再発患者向け。これらのデータは、化学療法との相乗効果を裏付けています。 同様に、放射線療法と組み合わせたアプローチにおける潜在的な相乗作用は、興味深い治療方法のようです。

血管新生阻害剤と放射線療法を併用する根拠

腫瘍では、病的な血管新生により酸素の拡散が減少し、その結果、低酸素症が促進されます。 低酸素症は、放射線耐性の最も大きな原因の 1 つです。

電離放射線は、腫瘍の中心部に一過性の低酸素症を誘発し、VEGF の産生を増加させ、その結果、血管新生を増加させます。 この「悪循環」により、耐放射線性に最適な条件が開発されます。

血管新生阻害剤によって誘発される病的血管の正常化は、低酸素症の減少につながり、したがって腫瘍細胞および内皮細胞の放射線感受性を高めます。

臨床現場では、放射線療法と血管新生阻害剤を組み合わせた治療法に関するいくつかの研究が発表されました。 主な研究は直腸癌に対して実施され(9)、術前の骨盤照射と関連したベバシズマブとカペシタビンの併用スキームの安全性プロファイルを示しています。 有効性データは有望です (9/11 患者のダウンステージ、5 患者の組織学的回帰)。 同様の結論は、ベバシズマブを含む放射線化学療法で治療された切除不能な膵臓癌患者で実施された別の研究から引き出される可能性があり、9 人の患者 (20%) で客観的な反応が得られ、そのうち 4 人は放射線化学療法の終了時に手術可能でした。

興味深いことに、神経膠腫の第一選択治療において Narayana によって実施された最近発表された試験で示されているように、この組み合わせたアプローチは脳腫瘍にとって興味深いようです。 この第 2 相試験では、テモゾロミド化学療法とベバシズマブ投与を組み合わせ、放射線療法の過程で D14 および D28 に 10 m/kg の線量を投与しました (腫瘍体積に送達される総線量は 59.40 Gy)。 有望な奏効率が観察されました。完全奏効の 7% と部分奏効の 93%、1 年無増悪生存率は 59.3% でした。 著者らは、この併用アプローチの実現可能性を確認しています (13/15 人の患者が治療を完了しました)。 3 つのグレード 3 ～ 4 の血液毒性と 4 つの非血液毒性 (血栓塞栓症および HTA) が関連しています。 治療に関連した脳内出血や死亡は報告されていません。

これらの結果は、ベバシズマブと全脳放射線療法の組み合わせによる、脳転移の治療管理における革新的な戦略の可能性を示しています。 さらに、ベバシズマブは現在、いくつかの進行性および/または転移性癌に適応されていますが、脳出血の可能性があるため、脳転移のある患者には理論的に禁忌です。 ただし、いくつかの研究で示されているように、このリスクは依然として低いままです。

膠芽腫で安全性データが記録されたことは心強いことですが、30 Gy の線量で脳全体への照射と組み合わせた場合のベバシズマブの最適な線量レベルを決定することが不可欠です。脳への放射線照射と組み合わせてベバシズマブのいくつかの線量レベルをテストすることが重要です。予防措置として、3 週間で 2 分割で 15 Gy の従来の分割を使用することにしました。 第二に、使用されるベバシズマブの 3 つのレベルの用量と組み合わせたこのモダリティの良好な忍容性を考慮して、アバスチンと組み合わせて、緩和状況で一般的に使用されるスキームに従って第 1 相を継続することを提案します (10 分割および 2 週間で 30 Gy)。最大制限毒性が観察された15 mg / kgの用量で。