Évaluation de l'innocuité d'une combinaison de radiothérapie cérébrale et de bevacizumab (Avastin®) pour le traitement des métastases cérébrales

Les métastases cérébrales restent une complication fréquente de nombreuses tumeurs solides, survenant chez 10 à 20 % des patients atteints de cancer, et l'incidence peut atteindre 20 à 40 % dans les séries d'autopsies. Malgré le traitement, les résultats pour les patients sont médiocres et les métastases cérébrales deviennent une cause majeure de décès par cancer.

Certaines études récentes ont montré une augmentation de l'incidence des métastases cérébrales ; plusieurs explications sont évoquées :

• L'efficacité accrue de l'imagerie cérébrale dans le dépistage des métastases cérébrales.
• L'allongement relatif de l'espérance de vie des patients atteints de cancer en corrélation avec des thérapies plus efficaces (nouveaux médicaments de chimiothérapie, thérapies ciblées) pour les métastases viscérales et osseuses, mais sans effet sur le risque de métastases cérébrales (effet sanctuaire),

Prise en charge thérapeutique des métastases cérébrales : normes de soins et stratégies d'amélioration

Pour les patients dont l'espoir de survie est faible, le traitement se limite aux meilleurs soins de support à visée palliative. Au contraire, un traitement spécifique des métastases cérébrales doit être proposé lorsqu'un réel bénéfice peut être attendu.

La chirurgie ou la radiochirurgie sont indiquées en cas d'atteinte cérébrale limitée (1 à 3 métastases).

En cas de localisations multiples, la radiothérapie du cerveau entier (RTCE) est l'approche la plus courante ; cependant ce traitement est réalisé dans un but palliatif : contrôle des symptômes neurologiques et de l'oedème cérébral.

Dans la littérature, un taux de réponse objective de 50 à 60 % est attendu de la RTCE, mais la majorité de ces patients rechuteront et décéderont de métastases cérébrales, avec une durée de survie médiane de 4 à 6 mois.

Au vu de ces mauvais résultats, il semble crucial de développer des stratégies innovantes, afin d'améliorer l'espérance de survie de ces patients.

Différentes approches concomitantes ont été testées en association avec la WBRT (cytotoxiques comme le témozolomide, radio-sensibilisants comme l'éfaproxiral), et plus récemment des combinaisons de radiothérapie avec des thérapies ciblant différentes voies de signalisation ont été développées, par exemple avec le lapatinib pour la voie HER2. Les thérapies ciblées agissant sur la néoangiogénèse semblent également pouvoir être considérées comme un axe de recherche intéressant.

Utilisation rationnelle des inhibiteurs de l'angiogenèse pour le traitement des métastases cérébrales

La néo-angiogenèse joue un rôle important dans la croissance des métastases cérébrales, agissant sur différents mécanismes tels que la néo-angiogenèse tumorale (par développement de nouveaux vaisseaux sanguins), la cooptation avec les vaisseaux sanguins existants et l'augmentation de la perméabilité vasculaire. Par conséquent, les inhibiteurs de l'angiogenèse, en particulier les agents ciblant la voie VEGF/VEGFR, pourraient être intéressants dans le traitement des métastases cérébrales.

Dans les modèles précliniques, le VEGF est le médiateur le mieux caractérisé de l'angiogenèse, et son rôle a été pointé dans le développement des métastases cérébrales : augmentation de la transmigration des cellules tumorales à travers la barrière hémato-encéphalique par un effet perturbateur dépendant du VEGF, effet anti-apoptotique du VEGF par une action paracrine.

Ces données suggèrent un effet thérapeutique des agents ciblant le VEGF sur les métastases cérébrales et une diminution du développement des métastases cérébrales a été observée dans certaines thérapies anti-sens anti-VEGF.

De plus, le VEGF implique la perméabilité vasculaire et ce mécanisme est important dans le développement de l'œdème péri-tumoral.

Les traitements anti-angiogéniques se divisent en deux groupes : d'une part, les inhibiteurs de l'angiogenèse (agissant par normalisation de la vascularisation tumorale existante et par une diminution de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins) et d'autre part, les perturbateurs vasculaires (qui peuvent détruire les vaisseaux pathologiques ).

Pour les tumeurs cérébrales, la plupart des études se sont focalisées sur le rôle des inhibiteurs de l'angiogenèse. D'un intérêt particulier, les thérapies anti-VEGF, en particulier le bevacizumab, ont été testées en milieu clinique. Le bevacizumab, un anticorps monoclonal recombinant ciblant le VEGF, empêche la fixation du VEGF aux récepteurs 1 et 2 du VEGF sur les cellules endothéliales, avec un effet neutralisant sur l'action du VEGF.

En clinique, des études récentes ont montré un bénéfice significatif du bevacizumab (Avastin®) dans le traitement des tumeurs cérébrales primitives, comme l'ont montré Vredenburgh et al. pour les patients atteints de gliomes récurrents ; ces données confirment un effet synergique avec la chimiothérapie. De même, une action synergique potentielle dans une approche combinée avec la radiothérapie semble être une voie thérapeutique intéressante.

Justification de l'association des inhibiteurs de l'angiogenèse à la radiothérapie

Dans la tumeur, la néo-angiogenèse pathologique réduit la diffusion de l'oxygène, et par conséquent favorise l'hypoxie. L'hypoxie est l'une des principales causes de radio-résistance.

Les rayonnements ionisants induisent une hypoxie transitoire dans la zone centrale de la tumeur, augmentant la production de VEGF et par conséquent la néo-angiogenèse. Ce "cercle vicieux" permet de développer des conditions optimales de radio-résistance.

La normalisation des vaisseaux pathologiques induite par les inhibiteurs de l'angiogenèse conduit à une diminution de l'hypoxie et donc améliore la radio-sensibilité des cellules tumorales et des cellules endothéliales.

En milieu clinique, certaines études ont été publiées sur des traitements associant radiothérapie et inhibiteurs angiogéniques. L'étude principale a été menée pour le carcinome rectal (9), montrant un profil de tolérance d'un schéma combiné de bevacizumab et de capécitabine en association avec une irradiation pelvienne préopératoire. Les données d'efficacité sont encourageantes (downstaging pour 9/11 patients, régression histologique pour 5 patients). Des conclusions similaires peuvent être tirées d'une autre étude réalisée chez des patients atteints d'un carcinome pancréatique non résécable traité par une radio-chimiothérapie incluant le bevacizumab, aboutissant à une réponse objective pour 9 patients (20 %), dont 4 étaient opérables à la fin de la radio-chimiothérapie.

Fait intéressant, cette approche combinée semble intéressante pour les tumeurs cérébrales, comme le montre un essai récemment publié mené par Narayana dans le traitement de première intention des gliomes. Cette étude de phase 2 associait une chimiothérapie au témozolomide à l'administration de bevacizumab pour une dose de 10 m/kg à J14 et J28 au cours de la radiothérapie (dose totale de 59,40 Gy délivrée au volume tumoral). Un taux de réponse prometteur a été observé : 7% de réponse complète et 93% de réponse partielle, la survie sans progression à 1 an était de 59,3%. Les auteurs confirment la faisabilité de cette approche combinée (13/15 patients ont terminé leur traitement). Trois toxicités hématologiques de grade 3-4 et 4 toxicités non hématologiques (thrombo-embolie et HTA) sont liées. Aucune hémorragie intracérébrale ou décès lié au traitement n'a été rapporté.

Ces résultats indiquent une voie possible de stratégies innovantes dans la prise en charge thérapeutique des métastases cérébrales, par association du bevacizumab et de la radiothérapie du cerveau entier. Par ailleurs, le bevacizumab est désormais indiqué dans plusieurs cancers avancés et/ou métastatiques mais son administration reste théoriquement contre-indiquée chez les patients présentant des métastases cérébrales, par crainte d'éventuelles hémorragies cérébrales. Cependant, ce risque reste faible, comme le montrent plusieurs études.

Les données de sécurité enregistrées avec les glioblastomes sont rassurantes, cependant, il est essentiel de déterminer le niveau de dose optimal de bevacizumab lorsqu'il est associé à une irradiation de l'ensemble du cerveau à une dose de 30 Gy. Ainsi pour l'étude pilote de phase 1 que nous prévoyons de mener, il est important de tester plusieurs niveaux de dose de bevacizumab en association avec une irradiation du cerveau : par précaution nous avons décidé d'utiliser un fractionnement classique de 15 Gy en 2 fractions de trois semaines. Secondairement, compte tenu de la bonne tolérance de cette modalité en association avec les trois niveaux de dose de bevacizumab utilisés, nous proposons de poursuivre la phase 1 selon le schéma couramment utilisé en situation palliative (30 Gy en 10 fractions et 2 semaines) en association avec Avastin à la dose de 15 mg/kg, à laquelle une toxicité limite maximale a été observée.