Aivojen sädehoidon ja bevasitsumabin (Avastin®) yhdistelmän turvallisuusarviointi aivometastaasien hoitoon

Aivometastaasit ovat edelleen monien kiinteiden kasvainten yleinen komplikaatio, ja niitä esiintyy 10–20 %:lla syöpäpotilaista, ja ilmaantuvuus voi nousta jopa 20–40 %:iin ruumiinavaussarjoissa. Hoidosta huolimatta potilaan lopputulos on huono ja aivometastaaseista tulee suuri syövän aiheuttama kuolinsyy.

Jotkut viimeaikaiset tutkimukset osoittivat aivometastaasien lisääntymistä; esitetään useita selityksiä:

• Aivojen kuvantamisen tehostunut aivometastaasien seulonnassa.
• Syöpäpotilaiden suhteellinen pidempi elinajanodote suhteessa tehokkaampiin hoitoihin (uudet kemoterapialääkkeet, kohdennetut hoidot) sisäelinten ja luuston etäpesäkkeisiin, mutta ilman vaikutusta aivometastaasien riskiin (pyhäkkövaikutus),

Aivojen etäpesäkkeiden terapeuttinen hallinta: hoitostandardit ja parantamisstrategiat

Potilaille, joilla on huono eloonjäämistoivo, hoito rajoittuu parhaaseen tukihoitoon palliatiivisella tarkoituksella. Päinvastoin, aivojen etäpesäkkeiden spesifistä hoitoa on ehdotettava, kun todellista hyötyä voidaan odottaa.

Leikkaus tai radiokirurgia on tarkoitettu rajoitetulle aivovauriolle (1-3 etäpesäkettä).

Useiden lokalisaatioiden tapauksessa kokoaivojen sädehoito (WBRT) on yleisin lähestymistapa; tämä hoito toteutetaan kuitenkin lievittävällä tarkoituksella: neurologisten oireiden ja aivoturvotuksen hallintaan.

Kirjallisuudessa WBRT:n objektiivisen vasteprosentin odotetaan olevan 50–60 %, mutta suurin osa näistä potilaista uusiutuu ja kuolee aivometastaaseihin, ja keskimääräinen eloonjäämisaika on 4–6 kuukautta.

Nämä huonot tulokset huomioon ottaen näyttää ratkaisevan tärkeältä kehittää joitain innovatiivisia strategioita näiden potilaiden eloonjäämistoiveen parantamiseksi.

Erilaisia ​​samanaikaisia ​​lähestymistapoja testattiin WBRT:n yhteydessä (sytotoksiset aineet, kuten temotsolomidi, radioherkistimet, kuten efaproksiraali), ja äskettäin kehitettiin sädehoidon yhdistelmä eri signaalireitille suunnatun hoidon kanssa, esimerkiksi lapatinibillä HER2-reittiä varten. Myös neoangiogeneesiin vaikuttavia kohdennettuja hoitoja voidaan pitää mielenkiintoisena tutkimusakselina.

Angiogeneesin estäjien käyttö aivometastaasien hoitoon

Neoangiogeneesillä on tärkeä rooli aivojen etäpesäkkeiden kasvussa, ja se vaikuttaa erilaisiin mekanismeihin, kuten kasvaimen neoangiogeneesiin (kehittämällä uusia verisuonia), yhteiskäyttöön olemassa olevien verisuonten kanssa ja lisääntyneeseen verisuonien läpäisevyyteen. Siksi angiogeneesin estäjät, erityisesti VEGF/VEGFR-reittiä kohdentavat aineet, voivat olla mielenkiintoisia aivometastaasien hoidossa.

Prekliinisissä malleissa VEGF on parhaiten karakterisoitu angiogeneesin välittäjä, ja sen rooli korostettiin aivometastaasien kehittymisessä: kasvainsolujen lisääntynyt kulkeutuminen veri-aivoesteen läpi VEGF-riippuvaisen häiritsevän vaikutuksen ansiosta, apoptoottinen vaikutus. VEGF:n parakriininen vaikutus.

Nämä tiedot viittaavat VEGF:ään kohdentavien aineiden terapeuttiseen vaikutukseen aivometastaaseihin ja aivometastaasien kehittymisen vähenemistä on havaittu joissakin anti-VEGF-antisens-terapiassa.

Lisäksi VEGF sisältää verisuonten läpäisevyyden, ja tämä mekanismi on tärkeä kasvaimen ympärillä olevan turvotuksen kehittymisessä.

Antiangiogeeniset hoidot jaetaan kahteen ryhmään: toisaalta angiogeneesin estäjät (jotka vaikuttavat normalisoimalla olemassa olevaa kasvaimen verisuonia ja vähentämällä uusien verisuonten muodostumista) ja toisaalta verisuonia häiritsevät aineet (jotka voivat tuhota patologisia verisuonia) ).

Aivokasvainten osalta suurin osa tutkimuksista keskittyi angiogeneesin estäjien rooliin. Erityisen kiinnostavaa anti-VEGF-hoitoa, erityisesti bevasitsumabia, testattiin kliinisissä olosuhteissa. Bevasitsumabi, monoklonaalinen rekombinantti vasta-aine, joka kohdistuu VEGF:ään, estää VEGF:n kiinnittymisen VEGF-reseptoreihin 1 ja 2 endoteelisoluissa ja neutraloi VEGF:n toimintaa.

Klinikalla viimeaikaiset tutkimukset osoittivat bevasitsumabin (Avastin®) merkittävän hyödyn primaaristen aivokasvainten hoidossa, kuten Vredenburgh et al. potilaille, joilla on toistuvia glioomia; nämä tiedot vahvistavat synergisen vaikutuksen kemoterapian kanssa. Samoin mahdollinen synerginen vaikutus yhdistetyssä lähestymistavassa sädehoidon kanssa näyttää olevan kiinnostava terapeuttinen tapa.

Perustelut angiogeneesin estäjien yhdistämiselle sädehoitoon

Kasvaimessa patologinen neoangiogeneesi vähentää hapen diffuusiota ja siten edistää hypoksiaa. Hypoksia on yksi yleisimmistä radiovastuksen syistä.

Ionisoiva säteily aiheuttaa ohimenevää hypoksiaa kasvaimen keskialueella, mikä lisää VEGF:n tuotantoa ja siten neoangiogeneesiä. Tämä "noidankehä" mahdollistaa optimaalisten olosuhteiden kehittämisen radioresistanssille.

Angiogeneesin estäjien indusoima patologisten verisuonten normalisoituminen johtaa hypoksian vähenemiseen ja siten lisää kasvainsolujen ja endoteelisolujen radioherkkyyttä.

Kliinisessä ympäristössä on julkaistu joitakin tutkimuksia hoidoista, joissa yhdistetään sädehoito ja angiogeeniset estäjät. Päätutkimus tehtiin peräsuolen karsinooman (9) osalta, ja se osoitti bevasitsumabin ja kapesitabiinin yhdistelmähoidon turvallisuusprofiilin yhdessä leikkausta edeltävän lantion säteilytyksen kanssa. Tehokkuustiedot ovat rohkaisevia (9/11 potilaalla alentaminen, 5 potilaalla histologinen regressio). Samanlaisia ​​johtopäätöksiä voidaan tehdä toisesta tutkimuksesta, joka tehtiin potilailla, joilla oli ei-leikkauskelvoton haimasyöpä ja joita hoidettiin sädekemoterapialla, mukaan lukien bevasitsumabi. Tämä johti objektiiviseen vasteeseen 9 potilaalla (20 %), joista 4 oli leikattavissa sädekemoterapian lopussa.

Mielenkiintoista on, että tämä yhdistetty lähestymistapa näyttää mielenkiintoiselta aivokasvainten suhteen, kuten äskettäin julkaistu Narayanan suorittama tutkimus glioomien ensilinjan hoidossa osoittaa. Tässä vaiheen 2 tutkimuksessa temotsolomidikemoterapia yhdistettiin bevasitsumabin annoksilla 10 m/kg päivällä 14 ja päivällä 28 sädehoidon aikana (kokonaisannos 59,40 Gy, joka kuljetettiin kasvaimen tilavuuteen). Todettiin lupaava vasteprosentti: 7 % täydellisestä vasteesta ja 93 % osittaisesta vasteesta, yhden vuoden taudin etenemisvapaa eloonjäämisaste oli 59,3 %. Kirjoittajat vahvistavat tämän yhdistetyn lähestymistavan toteutettavuuden (13/15 potilasta lopetti hoidon). Kolme asteen 3–4 hematologista toksisuutta ja 4 ei-hematologista toksisuutta (tromboembolia ja HTA) liittyvät toisiinsa. Mitään hoitoon liittyvää aivoverenvuotoa tai kuolemaa ei raportoitu.

Nämä tulokset osoittavat mahdollisen tavan luoda innovatiivisia strategioita aivojen etäpesäkkeiden terapeuttisessa hallinnassa yhdistämällä bevasitsumabi ja kokoaivojen sädehoito. Lisäksi bevasitsumabi on nyt tarkoitettu useiden pitkälle edenneiden ja/tai metastaattisten syöpien hoitoon, mutta sen antaminen on teoriassa vasta-aiheista potilaille, joilla on aivometastaaseja mahdollisen aivoverenvuodon pelon vuoksi. Tämä riski on kuitenkin edelleen pieni, kuten useat tutkimukset osoittavat.

Glioblastoomien turvallisuustiedot ovat vakuuttavia, mutta on olennaista määrittää bevasitsumabin optimaalinen annostaso yhdistettynä koko aivojen säteilytykseen annoksella 30 Gy. Näin ollen vaiheen 1 pilottitutkimuksessa, jonka aiomme suorittaa, on On tärkeää testata useita bevasitsumabin annostasoja yhdessä aivojen säteilytyksen kanssa: varotoimenpiteenä olemme päättäneet käyttää tavanomaista 15 Gy:n fraktiointia kahdessa fraktiossa kolmessa viikossa. Toissijaisesti ottaen huomioon tämän menetelmän hyvän siedettävyyden yhdessä kolmen käytetyn bevasitsumabin annoksen kanssa, ehdotamme vaiheen 1 jatkamista palliatiivisessa tilanteessa yleisesti käytetyn järjestelmän mukaisesti (30 Gy 10 fraktiossa ja 2 viikkoa) yhdessä Avastinin kanssa. annoksella 15 mg/kg, jolla on havaittu maksimirajoittava toksisuus.