Hodnocení bezpečnosti kombinace mozkové radiační terapie a bevacizumabu (Avastin®) pro léčbu mozkových metastáz

Mozkové metastázy zůstávají častou komplikací mnoha solidních nádorů, vyskytují se u 10 až 20 % pacientů s rakovinou a jejich incidence může v pitevních sériích dosahovat až 20–40 %. Navzdory léčbě je výsledek pacienta špatný a mozkové metastázy se stávají hlavní příčinou úmrtí na rakovinu.

Některé nedávné studie ukázaly zvýšený výskyt mozkových metastáz; nabízí se několik vysvětlení:

• Zvýšená účinnost zobrazování mozku při screeningu mozkových metastáz.
• Relativně delší očekávaná délka života pacientů s rakovinou v korelaci s účinnější terapií (nové chemoterapeutické léky, cílené terapie) pro viscerální a kostní metastázy, ale bez vlivu na riziko mozkových metastáz (útočiště).

Terapeutický management mozkových metastáz: standardy péče a strategie zlepšování

U pacientů se špatnou nadějí na přežití je léčba omezena na nejlepší podpůrnou péči s paliativním záměrem. Naopak, když lze očekávat skutečný přínos, je třeba navrhnout specifickou léčbu mozkových metastáz.

Operace nebo radiochirurgie jsou indikovány při omezeném postižení mozku (1 až 3 metastázy).

V případě více lokalizací je nejběžnějším přístupem radiační terapie celého mozku (WBRT); tato léčba je však realizována s paliativním záměrem: kontrola neurologických symptomů a mozkového edému.

V literatuře se u WBRT očekává objektivní míra odpovědi 50–60 %, ale většina těchto pacientů bude recidivovat a zemře na mozkové metastázy, s mediánem doby přežití 4 až 6 měsíců.

Vzhledem k těmto špatným výsledkům se zdá zásadní vyvinout některé inovativní strategie, aby se zlepšila naděje na přežití těchto pacientů.

Byly testovány různé souběžné přístupy ve spojení s WBRT (cytotoxické látky jako temozolomid, radiosenzibilizátory jako efaproxiral) a nedávno byla vyvinuta kombinace radiační terapie s terapií cílenou na různé signální dráhy, například s lapatinibem pro HER2 dráhu. Zdá se, že za zajímavou osu výzkumu lze považovat i cílené terapie působící na neoangiogenezi.

Racionální využití inhibitorů angiogeneze pro léčbu mozkových metastáz

Neoangiogeneze hraje důležitou roli v růstu mozkových metastáz, působí na různé mechanismy, jako je neoangiogeneze nádoru (vývojem nových krevních cév), koopce s existujícími krevními cévami a zvýšená vaskulární permeabilita. Inhibitory angiogeneze, zejména látky zacílené na dráhu VEGF/VEGFR, by proto mohly být zajímavé při léčbě mozkových metastáz.

V preklinických modelech je VEGF nejlépe charakterizovaným mediátorem angiogeneze a jeho role byla zdůrazněna ve vývoji mozkových metastáz: zvýšená transmigrace nádorových buněk hematoencefalickou bariérou rušivým efektem závislým na VEGF, antiapoptotický účinek VEGF parakrinním působením.

Tato data naznačují, že u některých anti-VEGF anti-sens terapie byl pozorován terapeutický účinek činidel zaměřujících se na VEGF na mozkové metastázy a snížení rozvoje mozkových metastáz.

Navíc VEGF zahrnuje vaskulární permeabilitu a tento mechanismus je důležitý při rozvoji peritumorálního edému.

Antiangiogenní léčba se dělí do dvou skupin: na jedné straně inhibitory angiogeneze (působící normalizací stávající vaskularizace nádoru a snížením tvorby nových krevních cév) a na druhé straně látky narušující cévy (které mohou ničit patologické cévy). ).

U mozkových nádorů byla většina studií zaměřena na roli inhibitorů angiogeneze. Zvláště zajímavé jsou anti-VEGF terapie, zejména bevacizumab, které byly testovány v klinickém prostředí. Bevacizumab, monoklonální rekombinantní protilátka zacílená na VEGF, zabraňuje fixaci VEGF na receptory VEGF 1 a 2 na endoteliálních buňkách s neutralizačním účinkem na působení VEGF.

Nedávné studie v klinické praxi prokázaly významný přínos bevacizumabu (Avastin®) v léčbě primárních mozkových nádorů, jak ukázali Vredenburgh et al. pro pacienty s recidivujícími gliomy; tato data potvrzují synergický účinek s chemoterapií. Podobně se potenciální synergické působení v kombinovaném přístupu s radioterapií jeví jako zajímavý terapeutický způsob.

Odůvodnění pro kombinaci inhibitorů angiogeneze s radiační terapií

V nádoru patologická neoangiogeneze snižuje difúzi kyslíku a následně podporuje hypoxii. Hypoxie je jednou z nejčastějších příčin radiorezistence.

Ionizující záření indukuje přechodnou hypoxii v centrální oblasti nádoru, zvyšuje produkci VEGF a následně neoangiogenezi. Tento „začarovaný kruh“ umožňuje vývoj optimálních podmínek pro radiový odpor.

Normalizace patologických cév indukovaná inhibitory angiogeneze vede ke snížení hypoxie a tím ke zvýšení radiosenzitivity nádorových buněk a endoteliálních buněk.

V klinickém prostředí byly publikovány některé studie o léčbě kombinující radiační terapii a angiogenní inhibitory. Hlavní studie byla provedena pro rektální karcinom [9] a prokázala bezpečnostní profil kombinovaného schématu bevacizumabu a kapecitabinu ve spojení s předoperačním ozářením pánve. Údaje o účinnosti jsou povzbudivé (downstaging u 9/11 pacientů, histologická regrese u 5 pacientů). Podobné závěry lze vyvodit z další studie provedené u pacientů s neresekabilním karcinomem pankreatu léčených radiochemoterapií včetně bevacizumabu, která vedla k objektivní odpovědi u 9 pacientů (20 %), 4 z nich byli na konci radiochemoterapie operabilní.

Je zajímavé, že tento kombinovaný přístup se zdá být zajímavý pro mozkové nádory, jak ukazuje nedávná publikovaná studie provedená Narayanou v první linii léčby gliomů. Tato studie fáze 2 kombinovala chemoterapii temozolomidem s podáváním bevacizumabu v dávce 10 m/kg v D14 a D28 v průběhu radioterapie (celková dávka 59,40 Gy dodaná do objemu nádoru). Byla pozorována slibná míra odpovědi: 7 % kompletní odpověď a 93 % částečná odpověď, jednoleté přežití bez progrese bylo 59,3 %. Autoři potvrzují proveditelnost tohoto kombinovaného přístupu (léčbu dokončilo 13/15 pacientů). Tři hematologické toxicity stupně 3-4 a 4 nehematologické toxicity (tromboembolie a HTA) spolu souvisí. Nebylo hlášeno žádné intracerebrální krvácení nebo úmrtí související s léčbou.

Tyto výsledky naznačují možnou cestu inovativních strategií v terapeutickém managementu mozkových metastáz spojením bevacizumabu a radioterapie celého mozku. Kromě toho je nyní bevacizumab indikován u několika pokročilých a/nebo metastatických karcinomů, ale jeho podávání zůstává teoreticky kontraindikováno u pacientů s mozkovými metastázami kvůli obavě z potenciálního mozkového krvácení. Toto riziko však zůstává nízké, jak ukazuje několik studií.

Údaje o bezpečnosti zaznamenané u glioblastomů jsou uklidňující, nicméně je nezbytné stanovit optimální dávkovou hladinu bevacizumabu v kombinaci s ozářením celého mozku dávkou 30 Gy. Pro pilotní studii fáze 1, kterou plánujeme provést, je je důležité otestovat několik úrovní dávek bevacizumabu v kombinaci s ozářením mozku: preventivně jsme se rozhodli použít konvenční frakcionaci 15 Gy ve 2 frakcích tři týdny. Sekundárně, vzhledem k dobré snášenlivosti této modality v kombinaci se třemi úrovněmi použité dávky bevacizumabu, navrhujeme pokračovat ve fázi 1 podle schématu běžně používaného v paliativní situaci (30 Gy v 10 frakcích a 2 týdny) v kombinaci s Avastinem v dávce 15 mg/kg, při které byla pozorována maximální limitující toxicita.