联合使用脑放疗和贝伐珠单抗 (Avastin®) 治疗脑转移瘤的安全性评估

脑转移仍然是许多实体瘤的常见并发症，占癌症患者的 10% 至 20%，尸检系列中的发病率可能高达 20% 至 40%。 尽管进行了治疗，但患者的预后很差，脑转移成为癌症死亡的主要原因。

最近的一些研究表明脑转移的发生率增加；提出了几种解释：

• 脑成像在脑转移筛查中的疗效提高。
• 癌症患者相对较长的预期寿命与更有效的内脏和骨转移疗法（新化疗药物、靶向疗法）相关，但对脑转移风险没有影响（避难所效应），

脑转移的治疗管理：护理标准和改进策略

对于生存希望渺茫的患者，治疗仅限于以姑息为目的的最佳支持治疗。 相反，当可以预期真正的益处时，必须提出针对脑转移的特定治疗方法。

手术或放射外科手术适用于有限的脑部受累（1 至 3 处转移）。

在多处定位的情况下，全脑放射治疗 (WBRT) 是最常见的方法；然而，这种治疗是通过姑息治疗来实现的：控制神经系统症状和脑水肿。

在文献中，预计 WBRT 的客观反应率为 50-60%，但这些患者中的大多数会复发并死于脑转移，中位生存时间为 4 至 6 个月。

考虑到这些糟糕的结果，制定一些创新策略似乎至关重要，以提高这些患者的生存希望。

测试了与 WBRT 相关的不同伴随方法（细胞毒性药物如替莫唑胺、放射增敏剂如依法普西拉），最近开发了放射治疗与针对不同信号通路的疗法的组合，例如用于 HER2 通路的拉帕替尼。 作用于新血管生成的靶向疗法似乎也可被视为一个有趣的研究方向。

血管生成抑制剂治疗脑转移瘤的合理应用

新血管生成在脑转移的生长中起着重要作用，作用于不同的机制，例如肿瘤新血管生成（通过新血管的发育），与现有血管的共同选择和血管通透性增加。 因此，血管生成抑制剂，特别是靶向 VEGF/VEGFR 通路的药物，可能对脑转移瘤的治疗感兴趣。

在临床前模型中，VEGF 是血管生成的最佳表征介质，其作用在脑转移的发展中得到了指出：通过 VEGF 依赖性破坏作用增加肿瘤细胞通过血脑屏障的轮回，抗细胞凋亡作用VEGF 的旁分泌作用。

该数据表明 VEGF 靶向剂对脑转移的治疗作用，并且在一些抗 VEGF 反感疗法中观察到脑转移发展的减少。

此外，VEGF 涉及血管通透性，这种机制在肿瘤周围水肿的发展中很重要。

抗血管生成治疗分为两组：一方面，血管生成抑制剂（通过使现有的肿瘤血管正常化和通过减少新血管的形成起作用）和另一方面，血管破坏剂（可以破坏病理血管).

对于脑肿瘤，大多数研究都集中在血管生成抑制剂的作用上。 特别有趣的是，抗 VEGF 疗法，尤其是贝伐珠单抗，在临床环境中进行了测试。 贝伐珠单抗是一种靶向 VEGF 的单克隆重组抗体，可防止 VEGF 与内皮细胞上的 VEGF 受体 1 和 2 结合，对 VEGF 作用具有中和作用。

在临床上，最近的研究表明贝伐珠单抗 (Avastin®) 在治疗原发性脑肿瘤方面具有显着益处，如 Vredenburgh 等人所示。对于复发性神经胶质瘤患者；这些数据证实了与化疗的协同作用。 同样，与放射疗法相结合的潜在协同作用似乎是一种有趣的治疗方法。

将血管生成抑制剂与放射疗法相结合的基本原理

在肿瘤中，病理性新血管生成减少了氧气的扩散，从而促进了缺氧。 缺氧是抗辐射的最主要原因之一。

电离辐射在肿瘤的中心区域引起短暂的缺氧，增加 VEGF 的产生，从而增加新血管生成。 这种“恶性循环”为抗辐射创造了最佳条件。

血管生成抑制剂诱导的病理血管正常化导致缺氧减少，从而增强肿瘤细胞和内皮细胞的放射敏感性。

在临床环境中，发表了一些关于结合放射疗法和血管生成抑制剂的治疗的研究。 主要研究是针对直肠癌进行的 (9)，显示了贝伐珠单抗和卡培他滨联合方案与术前盆腔照射相关的安全性概况。 疗效数据令人鼓舞（9 /11 名患者降期，5 名患者组织学消退）。 另一项针对接受放化疗（包括贝伐珠单抗）的不可切除胰腺癌患者进行的研究可能得出类似的结论，导致 9 名患者 (20%) 出现客观反应，其中 4 名在放化疗结束时可以手术。

有趣的是，这种联合方法似乎对脑肿瘤很有趣，正如最近发表的一项由 Narayana 进行的神经胶质瘤一线治疗试验所示。 该 2 期研究将替莫唑胺化疗与放疗期间第 14 天和第 28 天剂量为 10m2/kg 的贝伐珠单抗联合给药（递送至肿瘤体积的总剂量为 59.40 Gy）。 观察到有希望的反应率：7% 的完全反应和 93% 的部分反应，1 年无进展生存率为 59.3%。 作者证实了这种联合方法的可行性（13/15 名患者完成了治疗）。 三个 3-4 级血液学毒性和 4 个非血液学毒性（血栓栓塞和 HTA）是相关的。 没有报告与治疗相关的脑出血或死亡。

这些结果表明，通过结合贝伐单抗和全脑放射治疗，在脑转移的治疗管理中可能采用创新策略。 此外，贝伐珠单抗现在适用于多种晚期和/或转移性癌症，但由于担心潜在的脑出血，其给药在理论上仍然禁用于脑转移患者。 然而，正如多项研究所示，这种风险仍然很低。

记录的胶质母细胞瘤的安全数据令人放心，但是，必须确定贝伐珠单抗与 30 Gy 剂量的全脑照射相结合时的最佳剂量水平。因此，对于我们计划进行的 1 期试点研究，它结合脑部照射测试贝伐珠单抗的几种剂量水平很重要：作为预防措施，我们决定在三周内以 2 次分次使用 15 Gy 的常规分次。 其次，鉴于这种方式与使用的三个剂量水平的贝伐珠单抗相结合具有良好的耐受性，我们建议根据姑息情况下常用的方案（30 Gy，分 10 次，2 周）与阿瓦斯汀相结合，继续进行第 1 阶段剂量为 15 mg / kg，已观察到最大限制毒性。