뇌전이 치료를 위한 뇌 방사선 요법과 Bevacizumab(Avastin®) 병용의 안전성 평가

뇌 전이는 암 환자의 10~20%에서 발생하는 많은 고형 종양의 흔한 합병증으로 남아 있으며 부검 시리즈에서 발생률은 최대 20~40%까지 발생할 수 있습니다. 치료에도 불구하고 환자의 결과는 좋지 않으며 뇌 전이는 암으로 인한 주요 사망 원인이 됩니다.

일부 최근 연구에서는 뇌 전이의 발생률이 증가하는 것으로 나타났습니다. 몇 가지 설명이 있습니다.

• 뇌 전이의 스크리닝에서 뇌 영상의 효능 증가.
• 내장 및 뼈 전이에 대한 보다 효율적인 요법(신규 화학 요법 약물, 표적 요법)과 상관 관계가 있지만 뇌 전이 위험(성소 효과)에는 영향을 미치지 않는 암 환자의 상대적으로 더 긴 기대 수명,

뇌 전이의 치료적 관리: 관리 및 개선 전략의 표준

생존 희망이 낮은 환자의 경우 치료는 완화 의도가 있는 최상의 지지 요법으로 제한됩니다. 반대로 실제 이익을 기대할 수 있는 경우 뇌 전이의 특정 치료를 제안해야 합니다.

수술 또는 방사선 수술은 제한된 뇌 침범(1-3 전이)에 대해 표시됩니다.

여러 지역화의 경우, 전뇌 방사선 요법(WBRT)이 가장 일반적인 접근 방식입니다. 그러나이 치료는 신경 학적 증상 및 뇌부종의 통제와 같은 완화 의도로 실현됩니다.

문헌에서는 WBRT에서 50-60%의 객관적 반응률이 예상되지만, 이러한 환자의 대다수는 재발하여 뇌 전이로 사망하고 평균 생존 기간은 4-6개월입니다.

이러한 열악한 결과를 고려할 때 이러한 환자의 생존 희망을 개선하기 위해 몇 가지 혁신적인 전략을 개발하는 것이 중요해 보입니다.

WBRT(테모졸로마이드와 같은 세포독성제, 에파프록시랄과 같은 방사선 감작제)와 관련하여 다양한 병용 접근법이 테스트되었으며, 보다 최근에는 HER2 경로에 대한 라파티닙과 같이 다른 신호 경로를 표적으로 하는 요법과 방사선 요법의 조합이 개발되었습니다. 신생혈관신생에 작용하는 표적 요법도 흥미로운 연구 축으로 간주될 수 있습니다.

뇌전이 치료를 위한 혈관신생 억제제의 이론적 이용

신생혈관신생은 뇌전이의 성장에 중요한 역할을 하며, 종양 신생혈관신생(새로운 혈관의 발달에 의한), 기존 혈관과의 공동 선택 및 혈관 투과성 증가와 같은 다양한 메커니즘에 작용합니다. 따라서 혈관신생 억제제, 특히 VEGF/VEGFR 경로를 표적으로 하는 제제는 뇌 전이 치료에 흥미로울 수 있습니다.

전임상 모델에서 VEGF는 혈관신생의 가장 특징적인 매개체이며 뇌 전이의 발달에서 VEGF의 역할이 지적되었습니다. 측분비 작용에 의한 VEGF의

이 데이터는 뇌 전이에 대한 VEGF 표적 제제의 치료 효과를 시사하고 일부 항-VEGF 안티센스 요법에서 뇌 전이 발달의 감소가 관찰되었습니다.

또한, VEGF는 혈관 투과성을 포함하며 이 메커니즘은 종양 주위 부종의 발생에 중요합니다.

항혈관신생 치료는 두 그룹으로 나뉩니다. 한편으로는 혈관신생 억제제(기존 종양 혈관의 정상화 및 새로운 혈관 형성 감소를 통해 작용), 다른 한편으로는 혈관 파괴제(병적 혈관을 파괴할 수 있음) ).

뇌종양의 경우 대부분의 연구가 혈관신생억제제의 역할에 집중되어 있다. 특히 흥미로운 점은 항-VEGF 치료법, 특히 베바시주맙이 임상 환경에서 테스트되었다는 것입니다. VEGF를 표적으로 하는 단일클론 재조합 항체인 베바시주맙은 VEGF 작용에 대한 중화 효과를 통해 내피 세포의 VEGF 수용체 1 및 2에 대한 VEGF의 고정을 방지합니다.

임상에서 최근 연구는 Vredenburgh et al. 재발성 신경교종 환자의 경우; 이 데이터는 화학 요법과의 시너지 효과를 확인합니다. 유사하게, 방사선 요법과 결합된 접근법에서 잠재적인 시너지 작용은 흥미로운 치료 방법인 것 같습니다.

혈관신생 억제제와 방사선 요법을 병용하는 근거

종양에서 병리학적 신생혈관신생은 산소의 확산을 감소시키고 결과적으로 저산소증을 촉진합니다. 저산소증은 전파 저항의 가장 큰 원인 중 하나입니다.

이온화 방사선은 종양의 중앙 영역에서 일시적인 저산소증을 유발하여 VEGF의 생산을 증가시키고 결과적으로 신생혈관신생을 증가시킵니다. 이 "악순환"은 무선 저항에 대한 최적의 조건을 개발할 수 있게 합니다.

혈관신생 억제제에 의해 유도된 병리학적 혈관의 정상화는 저산소증의 감소로 이어지고 따라서 종양 세포 및 내피 세포의 방사선 민감성을 향상시킵니다.

임상 환경에서 방사선 요법과 혈관 신생 억제제를 결합한 치료법에 대한 일부 연구가 발표되었습니다. 주요 연구는 직장 암종(9)에 대해 수행되었으며, 수술 전 골반 방사선 조사와 관련하여 베바시주맙과 카페시타빈의 조합 계획의 안전성 프로파일을 보여줍니다. 효능 데이터는 고무적입니다(9/11 환자의 병기 하향, 5 환자의 조직학적 퇴행). 베바시주맙을 포함한 방사선 화학요법으로 치료받은 절제 불가능한 췌장 암종 환자에서 수행된 다른 연구에서도 유사한 결론이 도출될 수 있으며, 9명의 환자(20%)에 대한 객관적인 반응으로 이어졌으며, 이들 중 4명은 방사선 화학요법 종료 시 수술이 가능했습니다.

흥미롭게도, 신경교종의 1차 치료에서 Narayana가 수행한 최근 발표된 시험에서 알 수 있듯이 이 결합된 접근법은 뇌종양에 대해 흥미로운 것으로 보입니다. 이 2상 연구는 방사선 요법 과정 동안 D14 및 D28에 10m/kg의 용량으로 베바시주맙 투여와 테모졸로마이드 화학 요법을 결합했습니다(종양 부피에 전달된 총 용량 59,40Gy). 유망한 반응률이 관찰되었습니다: 완전 반응의 7% 및 부분 반응의 93%, 1년 무진행 생존율은 59,3%였습니다. 저자는 이 결합된 접근법의 타당성을 확인했습니다(13/15 환자가 치료를 완료함). 3~4등급 혈액학적 독성 3가지와 비혈액학적 독성 4가지(혈전색전증 및 HTA)가 관련되어 있습니다. 치료와 관련된 뇌내 출혈이나 사망은 보고되지 않았습니다.

이러한 결과는 베바시주맙과 전뇌 방사선 요법을 결합하여 뇌 전이의 치료 관리에서 혁신적인 전략의 가능한 방법을 나타냅니다. 더욱이, 베바시주맙은 현재 여러 진행성 및/또는 전이성 암에 대해 적응증이 되어 있지만 잠재적인 뇌출혈에 대한 두려움으로 인해 뇌 전이가 있는 환자에게는 이론적으로 투여가 금기입니다. 그러나 여러 연구에서 알 수 있듯이 이 위험은 여전히 ​​낮습니다.

교모세포종에 대해 기록된 안전성 데이터는 안심할 수 있지만, 30Gy 선량의 뇌 전체 조사와 결합할 때 베바시주맙의 최적 선량 수준을 결정하는 것이 필수적입니다. 따라서 우리가 수행할 1상 파일럿 연구를 위해 뇌 방사선 조사와 함께 베바시주맙의 여러 선량 수준을 테스트하는 것이 중요합니다. 예방 조치로 우리는 3주 동안 2분할로 15Gy의 기존 분획을 사용하기로 결정했습니다. 두 번째로, 사용된 베바시주맙의 세 가지 수준의 용량과 조합하여 이 양식의 우수한 내약성을 고려할 때, 우리는 Avastin과 조합하여 완화 상황에서 일반적으로 사용되는 계획(10분할 및 2주에서 30Gy)에 따라 1상을 계속할 것을 제안합니다. 최대 제한 독성이 관찰된 15 mg/kg 용량에서.