Sikkerhedsvurdering af en kombination af hjernestrålebehandling og Bevacizumab (Avastin®) til behandling af hjernemetastaser

Hjernemetastaser forbliver en almindelig komplikation af mange solide tumorer, der forekommer fra 10 til 20 % af patienter med cancer, og forekomsten kan forekomme op til 20-40 % i obduktionsserier. På trods af behandlingen er patientforløbet dårligt, og hjernemetastaser bliver en væsentlig årsag til dødsfald af kræft.

Nogle nyere undersøgelser viste en øget forekomst af hjernemetastaser; flere forklaringer er fremkaldt:

• Den øgede effektivitet af hjernebilleddannelse ved screening af hjernemetastaser.
• Kræftpatienters relative længere forventede levetid i sammenhæng med mere effektive behandlingsformer (nye kemoterapipræparater, målrettede behandlinger) for visceral og knoglemetastaser, men uden effekt på risikoen for hjernemetastaser (helligdomseffekt),

Terapeutisk håndtering af hjernemetastaser: standarder for pleje og forbedringsstrategier

For patienter med et dårligt overlevelseshåb er behandlingen begrænset til den bedste støttende behandling med en palliativ hensigt. Modsat skal en specifik behandling af hjernemetastaser foreslås, når en reel fordel kan forventes.

Kirurgi eller radiokirurgi er indiceret for begrænset hjerneinvolvering (1 til 3 metastaser).

I tilfælde af flere lokaliseringer er helhjernestrålebehandling (WBRT) den mest almindelige tilgang; denne behandling realiseres dog med en palliativ hensigt: kontrol af neurologiske symptomer og hjerneødem.

I litteraturen forventes en objektiv responsrate på 50-60 % fra WBRT, men størstedelen af ​​disse patienter vil få tilbagefald og dø af hjernemetastaser med en median overlevelsestid på 4 til 6 måneder.

I betragtning af disse dårlige resultater, synes det afgørende at udvikle nogle innovative strategier for at forbedre overlevelseshåbet for disse patienter.

Forskellige samtidige tilgange blev testet i forbindelse med WBRT (cytotoksiske midler såsom temozolomid, radiosensibilisatorer såsom efaproxiral), og for nylig blev der udviklet en kombination af strålebehandling med terapi rettet mod forskellige signalveje, for eksempel med lapatinib til HER2-vejen. Målrettede terapier, der virker på neoangiogenese, synes også at kunne betragtes som en interessant forskningsakse.

Begrundelse for anvendelse af angiogenese-hæmmere til behandling af hjernemetastaser

Neo-angiogenese spiller en vigtig rolle i væksten af ​​hjernemetastaser, idet den virker på forskellige mekanismer såsom tumor neo-angiogenese (ved udvikling af nye blodkar), samarbejde med eksisterende blodkar og øget vaskulær permeabilitet. Derfor kunne angiogenese-hæmmere, især midler rettet mod VEGF/VEGFR-vejen, være interessante i behandlingen af ​​hjernemetastaser.

I prækliniske modeller er VEGF den bedst karakteriserede mediator af angiogenese, og dens rolle blev påpeget i udviklingen af ​​hjernemetastase: øget transmigration af tumorceller gennem blod-hjerne-barrieren ved en VEGF-afhængig forstyrrende virkning, anti-apoptotisk effekt af VEGF ved en parakrin handling.

Disse data tyder på en terapeutisk effekt af VEGF-målrettede midler på hjernemetastaser, og et fald i udvikling af hjernemetastase er blevet observeret i nogle anti-VEGF anti-sens terapi.

Desuden involverer VEGF vaskulær permeabilitet, og denne mekanisme er vigtig i udviklingen af ​​peritumoralt ødem.

Antiangiogene behandlinger er opdelt i to grupper: på den ene side angiogenesehæmmere (der virker ved normalisering af den eksisterende tumorvaskularisering og gennem nedsat dannelse af nye blodkar) og på den anden side vaskulært forstyrrende midler (som kan ødelægge patologiske kar). ).

For hjernetumorer var de fleste undersøgelser fokuseret på rollen som angiogenese-hæmmere. Af særlig interesse blev anti-VEGF-terapier, især bevacizumab, testet i kliniske omgivelser. Bevacizumab, et monoklonalt rekombinant antistof rettet mod VEGF, forhindrer fikseringen af ​​VEGF til VEGF-receptor 1 og 2 på endotelcellerne med en neutraliserende effekt på VEGF-virkningen.

I klinikken viste nyere undersøgelser en signifikant fordel ved bevacizumab (Avastin®) i behandlingen af ​​primære hjernetumorer, som vist af Vredenburgh et al. til patienter med tilbagevendende gliomer; disse data bekræfter en synergisk effekt med kemoterapi. På samme måde synes en potentiel synergisk virkning i en kombineret tilgang med strålebehandling at være en interessant terapeutisk måde.

Begrundelse for at kombinere angiogenese-hæmmere med strålebehandling

I tumoren reducerer den patologiske neo-angiogenese diffusionen af ​​oxygen og fremmer følgelig hypoxi. Hypoxi er en af ​​de mest årsager til radioresistens.

Ioniserende stråling inducerer forbigående hypoxi i det centrale område af tumoren, hvilket øger produktionen af ​​VEGF og følgelig neo-angiogenesen. Denne "onde cirkel" muliggør udvikling af optimale betingelser for radiomodstand.

Normaliseringen af ​​patologiske kar induceret af angiogenese-inhibitorer fører til et fald i hypoxi og øger således radiofølsomheden af ​​tumorceller og endotelceller.

I kliniske omgivelser blev nogle undersøgelser offentliggjort om behandlinger, der kombinerer strålebehandling og angiogene inhibitorer. Hovedundersøgelsen blev udført for rektalt karcinom (9), der viser en sikkerhedsprofil af et kombineret skema af bevacizumab og capecitabin i forbindelse med præoperativ bækkenbestråling. Effektdata er opmuntrende (downstaging for 9/11 patienter, histologisk regression for 5 patienter). Lignende konklusioner kan drages fra et andet studie udført med patienter med uoperabelt pancreascarcinom behandlet med radiokemoterapi inklusive bevacizumab, hvilket førte til et objektivt respons for 9 patienter (20 %), hvoraf 4 kunne opereres ved afslutningen af ​​radiokemoterapi.

Interessant nok virker denne kombinerede tilgang interessant for hjernetumorer, som vist af et nyligt offentliggjort forsøg udført af Narayana i førstelinjebehandling af gliomer. Dette fase 2-studie kombinerede temozolomid-kemoterapi med bevacizumab-administration til en dosis på 10 m/kg ved D14 og D28 under strålebehandlingsforløbet (samlet dosis på 59,40 Gy leveret til tumorvolumenet). En lovende responsrate blev observeret: 7 % af fuldstændig respons og 93 % af delvis respons, 1-års progressionsfri overlevelse var 59,3 %. Forfatterne bekræfter gennemførligheden af ​​denne kombinerede tilgang (13/15 patienter afsluttede deres behandling). Tre grad 3-4 hæmatologiske toksiciteter og 4 ikke-hæmatologiske toksiciteter (trombo-emboli og HTA) er relateret. Ingen intracerebral blødning eller død relateret til behandlingen blev rapporteret.

Disse resultater indikerer en mulig måde til innovative strategier i den terapeutiske håndtering af hjernemetastaser ved at kombinere bevacizumab og helhjernestrålebehandling. Ydermere er bevacizumab nu indiceret til adskillige fremskredne og/eller metastaserende kræftformer, men administrationen heraf forbliver teoretisk kontraindiceret til patienter med hjernemetastaser på grund af frygten for potentiel hjerneblødning. Denne risiko er dog fortsat lav, som vist af flere undersøgelser.

Sikkerhedsdata blev registreret med glioblastomer er betryggende, men det er vigtigt at bestemme det optimale dosisniveau af bevacizumab, når det kombineres med bestråling af hele hjernen i en dosis på 30 Gy. Derfor er det for fase 1-pilotstudiet, som vi planlægger at udføre, er vigtigt at teste flere dosisniveauer af bevacizumab i kombination med bestråling af hjernen: en forholdsregel har vi besluttet at bruge en konventionel fraktionering på 15 Gy i 2 fraktioner tre uger. Sekundært, givet den gode tolerabilitet af denne modalitet i kombination med tre niveauer af dosis af anvendt bevacizumab, foreslår vi at fortsætte fase 1 i henhold til det skema, der almindeligvis anvendes i palliative situationer (30 Gy i 10 fraktioner og 2 uger) i kombination med Avastin ved en dosis på 15 mg/kg, hvor der er observeret en maksimal begrænsende toksicitet.