Avaliação de segurança de uma combinação de radioterapia cerebral e bevacizumabe (Avastin®) para tratamento de metástase cerebral

A metástase cerebral continua sendo uma complicação comum de muitos tumores sólidos, ocorrendo em 10 a 20% dos pacientes com câncer, e a incidência pode chegar a 20-40% em séries de autópsia. Apesar do tratamento, o resultado do paciente é ruim e a metástase cerebral se torna uma das principais causas de morte por câncer.

Alguns estudos recentes mostraram um aumento na incidência de metástases cerebrais; várias explicações são evocadas:

• O aumento da eficácia da imagem cerebral na triagem de metástase cerebral.
• A expectativa de vida relativamente mais longa de pacientes com câncer em correlação com terapias mais eficientes (novos medicamentos quimioterápicos, terapias direcionadas) para metástase visceral e óssea, mas sem efeito sobre o risco de metástase cerebral (efeito santuário),

Manejo terapêutico da metástase cerebral: padrões de cuidados e estratégias de melhoria

Para pacientes com pouca esperança de sobrevivência, o tratamento é limitado aos melhores cuidados de suporte com intenção paliativa. Ao contrário, um tratamento específico da metástase cerebral deve ser proposto quando se espera um benefício real.

Cirurgia ou radiocirurgia são indicadas para envolvimento cerebral limitado (1 a 3 metástases).

No caso de localizações múltiplas, a radioterapia cerebral total (WBRT) é a abordagem mais comum; no entanto este tratamento é realizado com uma intenção paliativa: controlo dos sintomas neurológicos e do edema cerebral.

Na literatura, espera-se uma taxa de resposta objetiva de 50-60% do WBRT, mas a maioria desses pacientes terá recaída e morrerá de metástase cerebral, com um tempo médio de sobrevida de 4 a 6 meses.

Considerando estes maus resultados, parece crucial desenvolver algumas estratégias inovadoras, a fim de melhorar a esperança de sobrevivência destes doentes.

Diferentes abordagens concomitantes foram testadas em associação com WBRT (citotóxicos como temozolomida, radiossensibilizadores como efaproxiral) e, mais recentemente, foi desenvolvida a combinação de radioterapia com terapia direcionada a diferentes vias de sinalização, por exemplo, com lapatinib para a via HER2. As terapias direcionadas atuando na neoangiogênese também parecem ser consideradas um interessante eixo de pesquisa.

Utilização racional de inibidores de angiogênese para tratamento de metástase cerebral

A neoangiogénese desempenha um papel importante no crescimento da metástase cerebral, atuando em diferentes mecanismos como a neoangiogénese tumoral (pelo desenvolvimento de novos vasos sanguíneos), cooptação com vasos sanguíneos existentes e aumento da permeabilidade vascular. Portanto, os inibidores da angiogênese, particularmente agentes direcionados à via VEGF/VEGFR, podem ser interessantes no tratamento de metástases cerebrais.

Em modelos pré-clínicos, o VEGF é o mediador da angiogênese melhor caracterizado, e seu papel foi apontado no desenvolvimento de metástase cerebral: aumento da transmigração de células tumorais através da barreira hematoencefálica por um efeito disruptivo dependente de VEGF, efeito anti-apoptótico do VEGF por uma ação parácrina.

Estes dados sugerem um efeito terapêutico de agentes de direcionamento de VEGF em metástases cerebrais e uma diminuição do desenvolvimento de metástases cerebrais foi observada em algumas terapias anti-VEGF anti-sens.

Além disso, o VEGF envolve permeabilidade vascular e este mecanismo é importante no desenvolvimento de edema peritumoral.

Os tratamentos antiangiogénicos dividem-se em dois grupos: por um lado, os inibidores da angiogénese (agindo pela normalização da vascularização tumoral existente e pela diminuição da formação de novos vasos sanguíneos) e por outro lado, os agentes desreguladores vasculares (que podem destruir os vasos patológicos ).

Para tumores cerebrais, a maioria dos estudos foi focada no papel dos inibidores da angiogênese. De especial interesse, as terapias anti-VEGF, particularmente o bevacizumabe, foram testadas em ambiente clínico. Bevacizumabe, um anticorpo monoclonal recombinante direcionado ao VEGF, previne a fixação do VEGF aos receptores 1 e 2 do VEGF nas células endoteliais, com efeito neutralizador da ação do VEGF.

Na clínica, estudos recentes mostraram benefício significativo do bevacizumabe (Avastin®) no tratamento de tumores cerebrais primários, conforme demonstrado por Vredenburgh et al. para pacientes com gliomas recorrentes; estes dados confirmam um efeito sinérgico com a quimioterapia. Da mesma forma, uma potencial ação sinérgica em uma abordagem combinada com radioterapia parece ser uma forma terapêutica interessante.

Justificativa para combinar inibidores de angiogênese com radioterapia

No tumor, a neoangiogênese patológica reduz a difusão de oxigênio e, conseqüentemente, promove a hipóxia. A hipóxia é uma das principais causas de radiorresistência.

As radiações ionizantes induzem hipóxia transitória na área central do tumor, aumentando a produção de VEGF e conseqüentemente a neoangiogênese. Este "círculo vicioso" permite o desenvolvimento de condições ótimas para radiorresistência.

A normalização dos vasos patológicos induzida pelos inibidores da angiogênese leva a uma diminuição da hipóxia e, assim, aumenta a radiossensibilidade das células tumorais e das células endoteliais.

No cenário clínico, alguns estudos foram publicados sobre tratamentos que combinam radioterapia e inibidores angiogênicos. O estudo principal foi realizado para carcinoma retal (9), mostrando um perfil de segurança de um esquema combinado de bevacizumabe e capecitabina em associação com irradiação pélvica pré-operatória. Os dados de eficácia são encorajadores (downstaging para 9/11 pacientes, regressão histológica para 5 pacientes). Conclusões semelhantes podem ser tiradas de outro estudo realizado em pacientes com carcinoma pancreático irressecável tratados com radioquimioterapia incluindo bevacizumabe, levando a uma resposta objetiva para 9 pacientes (20%), 4 deles operáveis ​​no final da radioquimioterapia.

Curiosamente, essa abordagem combinada parece interessante para tumores cerebrais, conforme demonstrado por um recente estudo publicado conduzido por Narayana no tratamento de primeira linha de gliomas. Este estudo de fase 2 combinou a quimioterapia de temozolomida com a administração de bevacizumab para uma dose de 10 m/kg em D14 e D28 durante o curso de radioterapia (dose total de 59,40 Gy administrada no volume do tumor). Foi observada uma taxa de resposta promissora: 7% de resposta completa e 93% de resposta parcial, a sobrevida livre de progressão em 1 ano foi de 59,3%. Os autores confirmam a viabilidade dessa abordagem combinada (13/15 pacientes completaram o tratamento). Estão relacionadas três toxicidades hematológicas de grau 3-4 e 4 toxicidades não hematológicas (tromboembolismo e HTA). Nenhuma hemorragia intracerebral ou morte relacionada ao tratamento foi relatada.

Esses resultados indicam uma possível forma de estratégias inovadoras no manejo terapêutico da metástase cerebral, por associação de bevacizumabe e radioterapia cerebral total. Além disso, o bevacizumabe é agora indicado para vários tipos de câncer avançado e/ou metastático, mas sua administração permanece teoricamente contra-indicada para pacientes com metástase cerebral, devido ao medo de uma potencial hemorragia cerebral. No entanto, esse risco permanece baixo, como mostram vários estudos.

Os dados de segurança registrados com glioblastomas são tranquilizadores, no entanto, é essencial determinar o nível de dose ideal de bevacizumabe quando combinado com a irradiação de todo o cérebro em uma dose de 30 Gy Assim, para o estudo piloto de fase 1 que planejamos realizar, é é importante testar vários níveis de dose de bevacizumab em combinação com irradiação do cérebro: por precaução decidimos usar um fracionamento convencional de 15 Gy em 2 frações três semanas. Secundariamente, dada a boa tolerabilidade desta modalidade em associação com os três níveis de dose de bevacizumab utilizados, propomos continuar a fase 1 de acordo com o esquema habitualmente utilizado em situação paliativa (30 Gy em 10 frações e 2 semanas) em associação com Avastin na dose de 15 mg / kg, na qual foi observada uma toxicidade limitante máxima.