Sikkerhetsvurdering av en kombinasjon av hjernestrålebehandling og Bevacizumab (Avastin®) for behandling av hjernemetastaser

Hjernemetastaser er fortsatt en vanlig komplikasjon av mange solide svulster, som forekommer fra 10 til 20 % av pasienter med kreft, og forekomsten kan oppstå opptil 20-40 % i obduksjonsserier. Til tross for behandlingen er pasientresultatet dårlig og hjernemetastaser blir en hovedårsak til dødsfall av kreft.

Noen nyere studier viste en økt forekomst av hjernemetastaser; flere forklaringer er fremkalt:

• Den økte effekten av hjerneavbildning ved screening av hjernemetastaser.
• Den relative lengre forventet levealder for kreftpasienter i sammenheng med mer effektive terapier (nye kjemoterapimedisiner, målrettede terapier) for visceral og benmetastaser, men uten effekt på risikoen for hjernemetastaser (helligdomseffekt),

Terapeutisk behandling av hjernemetastaser: standarder for omsorg og forbedringsstrategier

For pasienter med dårlig overlevelseshåp er behandlingen begrenset til beste støttende behandling med en palliativ hensikt. På det motsatte må en spesifikk behandling av hjernemetastaser foreslås når en reell fordel kan forventes.

Kirurgi eller radiokirurgi er indisert for begrenset hjerneinvolvering (1 til 3 metastaser).

Ved flere lokaliseringer er helhjernestrålebehandling (WBRT) den vanligste tilnærmingen; Imidlertid utføres denne behandlingen med en palliativ hensikt: kontroll av nevrologiske symptomer og hjerneødem.

I litteraturen forventes en objektiv responsrate på 50-60 % fra WBRT, men flertallet av disse pasientene vil få tilbakefall og dø av hjernemetastaser, med en median overlevelsestid på 4 til 6 måneder.

Tatt i betraktning disse dårlige resultatene, virker det avgjørende å utvikle noen innovative strategier, for å forbedre overlevelseshåpet for disse pasientene.

Ulike samtidige tilnærminger ble testet i forbindelse med WBRT (cytotoksiske midler som temozolomid, radiosensibilisatorer som efaproxiral), og nylig ble det utviklet kombinasjoner av strålebehandling med terapi rettet mot ulike signalveier, for eksempel med lapatinib for HER2-vei. Målrettede terapier som virker på neoangiogenese kan også betraktes som en interessant forskningsakse.

Begrunnelse for bruk av angiogenesehemmere for behandling av hjernemetastaser

Neo-angiogenese spiller en viktig rolle i veksten av hjernemetastaser, og virker på forskjellige mekanismer som tumor neo-angiogenese (ved utvikling av nye blodårer), samarbeid med eksisterende blodkar og økt vaskulær permeabilitet. Derfor kan angiogenesehemmere, spesielt midler rettet mot VEGF/VEGFR-veien, være interessante i behandlingen av hjernemetastaser.

I prekliniske modeller er VEGF den best karakteriserte formidleren av angiogenese, og dens rolle ble påpekt i utviklingen av hjernemetastaser: økt transmigrasjon av tumorceller gjennom blod-hjerne-barrieren ved en VEGF-avhengig forstyrrende effekt, anti-apoptotisk effekt av VEGF ved en parakrin handling.

Disse dataene antyder en terapeutisk effekt av VEGF-målrettingsmidler på hjernemetastaser, og en reduksjon i utvikling av hjernemetastase er observert i noen anti-VEGF antisens-terapi.

Dessuten involverer VEGF vaskulær permeabilitet og denne mekanismen er viktig i utviklingen av peritumoralt ødem.

Antiangiogene behandlinger er delt inn i to grupper: på den ene siden angiogenese-hemmere (som virker ved normalisering av eksisterende tumorvaskularisering og gjennom redusert dannelse av nye blodkar) og på den andre siden vaskulært forstyrrende midler (som kan ødelegge patologiske kar). ).

For hjernesvulster var de fleste studier fokusert på rollen til angiogenesehemmere. Av spesiell interesse ble anti-VEGF-terapier, spesielt bevacizumab, testet i kliniske omgivelser. Bevacizumab, et monoklonalt rekombinant antistoff rettet mot VEGF, forhindrer fiksering av VEGF til VEGF-reseptor 1 og 2 på endotelcellene, med en nøytraliserende effekt på VEGF-virkning.

I klinikken viste nyere studier en betydelig fordel av bevacizumab (Avastin®) i behandlingen av primære hjernesvulster, som vist av Vredenburgh et al. for pasienter med tilbakevendende gliomer; disse dataene bekrefter en synergisk effekt med kjemoterapi. På samme måte ser en potensiell synergisk virkning i en kombinert tilnærming med stråleterapi ut til å være en interessant terapeutisk måte.

Begrunnelse for å kombinere angiogenesehemmere med strålebehandling

I svulsten reduserer den patologiske neo-angiogenesen diffusjonen av oksygen, og fremmer følgelig hypoksi. Hypoksi er en av de viktigste årsakene til radioresistens.

Ioniserende stråling induserer forbigående hypoksi i det sentrale området av svulsten, og øker produksjonen av VEGF og følgelig neo-angiogenesen. Denne "onde sirkelen" tillater utvikling av optimale forhold for radiomotstand.

Normaliseringen av patologiske kar indusert av angiogenese-inhibitorer fører til en reduksjon av hypoksi og øker dermed radiosensitiviteten til tumorceller og endotelceller.

I kliniske omgivelser ble det publisert noen studier om behandlinger som kombinerer strålebehandling og angiogene hemmere. Hovedstudien ble utført for rektal karsinom (9), og viste en sikkerhetsprofil for et kombinert skjema med bevacizumab og capecitabin i forbindelse med preoperativ bekkenbestråling. Effektdata er oppmuntrende (nedtrapping for 9/11 pasienter, histologisk regresjon for 5 pasienter). Lignende konklusjoner kan trekkes fra en annen studie utført på pasienter med ikke-opererbart bukspyttkjertelkarsinom behandlet med radiokjemoterapi inkludert bevacizumab, noe som førte til en objektiv respons for 9 pasienter (20 %), 4 av dem ble operert ved slutten av radiokjemoterapi.

Interessant nok virker denne kombinerte tilnærmingen interessant for hjernesvulster, som vist av en nylig publisert studie utført av Narayana i førstelinjebehandling av gliomer. Denne fase 2-studien kombinerte temozolomid-kjemoterapi med bevacizumab-administrasjon for en dose på 10 m/kg ved D14 og D28 i løpet av strålebehandling (total dose på 59,40 Gy levert til tumorvolumet). En lovende responsrate ble observert: 7 % av fullstendig respons og 93 % av delvis respons, 1-års progresjonsfri overlevelse var 59,3 %. Forfatterne bekrefter gjennomførbarheten av denne kombinerte tilnærmingen (13/15 pasienter fullførte behandlingen). Tre grad 3-4 hematologiske toksisiteter og 4 ikke-hematologiske toksisiteter (trombo-emboli og HTA) er relatert. Ingen intracerebral blødning eller død relatert til behandlingen ble rapportert.

Disse resultatene indikerer en mulig måte for innovative strategier i terapeutisk behandling av hjernemetastaser, ved assosiasjon av bevacizumab og helhjernestrålebehandling. Videre er bevacizumab nå indisert for flere avanserte og/eller metastatiske kreftformer, men administreringen av det er teoretisk kontraindisert for pasienter med hjernemetastaser, på grunn av frykt for potensiell hjerneblødning. Imidlertid er denne risikoen fortsatt lav, som vist av flere studier.

Sikkerhetsdata ble registrert med glioblastomer er betryggende, men det er viktig å bestemme det optimale dosenivået av bevacizumab når det kombineres med bestråling av hele hjernen i en dose på 30 Gy. Derfor for fase 1-pilotstudien som vi planlegger å gjennomføre, er viktig å teste flere dosenivåer av bevacizumab i kombinasjon med bestråling av hjernen: en forholdsregel har vi besluttet å bruke en konvensjonell fraksjonering på 15 Gy i 2 fraksjoner tre uker. Sekundært, gitt den gode tolerabiliteten av denne modaliteten i kombinasjon med tre nivåer av dose av bevacizumab brukt, foreslår vi å fortsette fase 1 i henhold til skjemaet som vanligvis brukes i palliativ situasjon (30 Gy i 10 fraksjoner og 2 uker) i kombinasjon med Avastin ved en dose på 15 mg / kg, hvor en maksimal begrensende toksisitet er observert.