Ocena bezpieczeństwa połączenia radioterapii mózgu i bewacyzumabu (Avastin®) w leczeniu przerzutów do mózgu

Przerzuty do mózgu pozostają częstym powikłaniem wielu guzów litych, występując u 10-20% chorych na raka, a częstość ich występowania może dochodzić do 20-40% w seriach autopsyjnych. Pomimo leczenia stan pacjenta jest zły, a przerzuty do mózgu stają się główną przyczyną śmierci z powodu raka.

Niektóre niedawne badania wykazały wzrost częstości występowania przerzutów do mózgu; przywołuje się kilka wyjaśnień:

• Zwiększona skuteczność obrazowania mózgu w skriningu przerzutów do mózgu.
• Relatywnie dłuższa oczekiwana długość życia chorych na nowotwory w korelacji z skuteczniejszymi terapiami (nowe leki chemioterapeutyczne, terapie celowane) przerzutów do narządów trzewnych i kości, ale bez wpływu na ryzyko przerzutów do mózgu (efekt sanktuarium),

Leczenie terapeutyczne przerzutów do mózgu: standardy opieki i strategie poprawy

W przypadku pacjentów ze słabą nadzieją przeżycia leczenie ogranicza się do najlepszej opieki podtrzymującej z zamiarem paliatywnym. Wręcz przeciwnie, należy zaproponować specyficzne leczenie przerzutów do mózgu, gdy można spodziewać się rzeczywistej korzyści.

Operacja lub radiochirurgia są wskazane w przypadku ograniczonego zajęcia mózgu (1 do 3 przerzutów).

W przypadku wielu lokalizacji najczęściej stosuje się radioterapię całego mózgu (WBRT); jednak to leczenie jest realizowane z intencją paliatywną: opanowanie objawów neurologicznych i obrzęku mózgu.

W literaturze oczekuje się, że obiektywna odpowiedź na leczenie po WBRT wyniesie 50-60%, ale u większości tych pacjentów dochodzi do nawrotu choroby i śmierci z powodu przerzutów do mózgu, a średni czas przeżycia wynosi od 4 do 6 miesięcy.

Biorąc pod uwagę te słabe wyniki, kluczowe wydaje się opracowanie innowacyjnych strategii, które poprawią szanse przeżycia tych pacjentów.

Testowano różne jednoczesne podejścia w połączeniu z WBRT (leki cytotoksyczne, takie jak temozolomid, radiouczulacze, takie jak efaproksyral), a ostatnio opracowano połączenie radioterapii z terapią ukierunkowaną na różne szlaki sygnałowe, na przykład z lapatynibem dla szlaku HER2. Terapie celowane działające na neoangiogenezę również wydają się być ciekawą osią badań.

Uzasadnienie wykorzystania inhibitorów angiogenezy w leczeniu przerzutów do mózgu

Neoangiogeneza odgrywa ważną rolę we wzroście przerzutów do mózgu, działając na różne mechanizmy, takie jak neoangiogeneza guza (poprzez rozwój nowych naczyń krwionośnych), kooptację z istniejącymi naczyniami krwionośnymi i zwiększoną przepuszczalność naczyń. Dlatego inhibitory angiogenezy, zwłaszcza środki ukierunkowane na szlak VEGF/VEGFR, mogą być interesujące w leczeniu przerzutów do mózgu.

W modelach przedklinicznych VEGF jest najlepiej scharakteryzowanym mediatorem angiogenezy i wskazywano na jego rolę w rozwoju przerzutów do mózgu: zwiększona transmigracja komórek nowotworowych przez barierę krew-mózg poprzez efekt zakłócający zależny od VEGF, efekt antyapoptotyczny VEGF poprzez działanie parakrynne.

Dane te sugerują terapeutyczny wpływ środków ukierunkowanych na VEGF na przerzuty do mózgu i obserwowano zmniejszenie rozwoju przerzutów do mózgu w niektórych terapiach anty-VEGF anty-sens.

Ponadto VEGF wpływa na przepuszczalność naczyń i ten mechanizm jest ważny w rozwoju obrzęku okołoguzowego.

Leczenie antyangiogenne dzieli się na dwie grupy: z jednej strony inhibitory angiogenezy (działające poprzez normalizację istniejącego unaczynienia guza i poprzez zmniejszenie powstawania nowych naczyń krwionośnych) oraz z drugiej strony środki zaburzające naczynia krwionośne (które mogą niszczyć patologiczne naczynia krwionośne) ).

W przypadku guzów mózgu większość badań koncentrowała się na roli inhibitorów angiogenezy. Co szczególnie interesujące, w warunkach klinicznych przetestowano terapie anty-VEGF, zwłaszcza bewacyzumab. Bewacyzumab, rekombinowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko VEGF, zapobiega wiązaniu VEGF z receptorami VEGF 1 i 2 na komórkach śródbłonka, działając neutralizująco na działanie VEGF.

Ostatnie badania kliniczne wykazały znaczną korzyść bewacyzumabu (Avastin®) w leczeniu pierwotnych guzów mózgu, jak wykazali Vredenburgh i in. dla pacjentów z nawracającymi glejakami; dane te potwierdzają efekt synergiczny z chemioterapią. Podobnie, ciekawym sposobem terapeutycznym wydaje się być potencjalne działanie synergiczne w połączeniu z radioterapią.

Uzasadnienie łączenia inhibitorów angiogenezy z radioterapią

W guzie patologiczna neoangiogeneza zmniejsza dyfuzję tlenu, aw konsekwencji sprzyja niedotlenieniu. Niedotlenienie jest jedną z najczęstszych przyczyn oporności na promieniowanie.

Promieniowanie jonizujące wywołuje przejściowe niedotlenienie w centralnej części guza, zwiększając produkcję VEGF iw konsekwencji neoangiogenezę. To „błędne koło” pozwala na stworzenie optymalnych warunków dla radioodporności.

Normalizacja patologicznych naczyń wywołana przez inhibitory angiogenezy prowadzi do zmniejszenia niedotlenienia, a tym samym do zwiększenia radiowrażliwości komórek nowotworowych i komórek śródbłonka.

W warunkach klinicznych opublikowano niektóre badania dotyczące leczenia łączącego radioterapię i inhibitory angiogenne. Główne badanie przeprowadzono dla raka odbytnicy (9), wykazując profil bezpieczeństwa skojarzonego schematu bewacyzumabu i kapecytabiny w połączeniu z przedoperacyjnym napromienianiem miednicy. Dane dotyczące skuteczności są zachęcające (obniżenie stopnia zaawansowania u 9/11 pacjentów, regresja histologiczna u 5 pacjentów). Podobne wnioski można wyciągnąć z innego badania przeprowadzonego u pacjentów z nieresekcyjnym rakiem trzustki leczonych radiochemioterapią z bewacyzumabem, które dało obiektywną odpowiedź u 9 chorych (20%), z których 4 nadawało się do operacji po zakończeniu radiochemioterapii.

Co ciekawe, to połączone podejście wydaje się interesujące w przypadku guzów mózgu, jak pokazuje niedawno opublikowane badanie przeprowadzone przez Narayana w leczeniu pierwszego rzutu glejaków. To badanie II fazy łączyło chemioterapię temozolomidem z podawaniem bewacyzumabu w dawce 10 m2/kg w D14 i D28 w trakcie radioterapii (całkowita dawka 59,40 Gy dostarczona do objętości guza). Zaobserwowano obiecujący odsetek odpowiedzi: 7% całkowitej odpowiedzi i 93% częściowej odpowiedzi, roczne przeżycie wolne od progresji wyniosło 59,3%. Autorzy potwierdzają wykonalność tego łączonego podejścia (13 z 15 pacjentów zakończyło leczenie). Trzy toksyczności hematologiczne stopnia 3-4 i 4 toksyczności niehematologiczne (zakrzepica zatorowa i HTA) są ze sobą powiązane. Nie zgłoszono żadnego krwotoku śródmózgowego ani zgonu związanego z leczeniem.

Wyniki te wskazują na możliwy sposób innowacyjnych strategii postępowania terapeutycznego w przypadku przerzutów do mózgu, poprzez połączenie bewacyzumabu i radioterapii całego mózgu. Ponadto bewacyzumab jest obecnie wskazany w kilku zaawansowanych i/lub przerzutowych nowotworach, ale jego podawanie pozostaje teoretycznie przeciwwskazane u pacjentów z przerzutami do mózgu, ze względu na obawę przed potencjalnym krwotokiem mózgowym. Jednak ryzyko to pozostaje niskie, jak wykazano w kilku badaniach.

Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w przypadku glejaka wielopostaciowego są uspokajające, jednak istotne jest ustalenie optymalnego poziomu dawki bewacyzumabu w połączeniu z napromieniowaniem całego mózgu dawką 30 Gy. ważne jest przetestowanie kilku poziomów dawek bewacizumabu w połączeniu z napromienianiem mózgu: jako środek ostrożności zdecydowaliśmy się zastosować konwencjonalne frakcjonowanie 15 Gy na 2 frakcje w ciągu trzech tygodni. Po drugie, biorąc pod uwagę dobrą tolerancję tej metody w połączeniu z trzema poziomami stosowanej dawki bewacyzumabu, proponujemy kontynuację I fazy według schematu powszechnie stosowanego w sytuacji paliatywnej (30 Gy w 10 frakcjach i 2 tyg.) w skojarzeniu z Avastinem w dawce 15 mg/kg, przy której zaobserwowano maksymalną graniczną toksyczność.