Оценка безопасности комбинации лучевой терапии головного мозга и бевацизумаба (Авастин®) для лечения метастазов в головной мозг

Метастазы в головной мозг остаются частым осложнением многих солидных опухолей, встречаясь от 10 до 20% онкологических больных, а при серии аутопсий заболеваемость может достигать 20-40%. Несмотря на лечение, исход у пациентов плохой, а метастазы в головной мозг становятся основной причиной смерти от рака.

Некоторые недавние исследования показали увеличение частоты метастазирования в головной мозг; вызывает несколько объяснений:

• Повышенная эффективность визуализации головного мозга при скрининге метастазов в головной мозг.
• Относительная более высокая ожидаемая продолжительность жизни онкологических больных в сочетании с более эффективными методами лечения (новые химиотерапевтические препараты, таргетная терапия) при висцеральном и костном метастазировании, но без влияния на риск метастазирования в головной мозг (эффект убежища),

Терапевтическое лечение метастазов в головной мозг: стандарты лечения и стратегии улучшения

Для пациентов с плохой надеждой на выживание лечение ограничивается наилучшей поддерживающей терапией с паллиативной целью. Напротив, специфическое лечение метастазов в головной мозг должно быть предложено тогда, когда можно ожидать реальной пользы.

Операция или радиохирургия показаны при ограниченном поражении головного мозга (от 1 до 3 метастазов).

В случае нескольких локализаций наиболее распространенным подходом является лучевая терапия всего мозга (WBRT); однако это лечение осуществляется с паллиативной целью: контроль неврологических симптомов и отека мозга.

В литературе ожидается, что частота объективного ответа от WBRT составит 50–60 %, но у большинства этих пациентов возникнет рецидив и они умрут от метастазов в головной мозг со средним временем выживания от 4 до 6 месяцев.

Учитывая эти плохие результаты, кажется крайне важным разработать некоторые инновационные стратегии, чтобы улучшить надежду на выживание для этих пациентов.

Различные сопутствующие подходы были протестированы в связи с WBRT (цитотоксические препараты, такие как темозоломид, радиосенсибилизаторы, такие как эфапроксирал), а совсем недавно была разработана комбинация лучевой терапии с терапией, нацеленной на разные сигнальные пути, например, с лапатинибом для пути HER2. Таргетная терапия, воздействующая на неоангиогенез, также может рассматриваться как интересное направление исследований.

Обоснование использования ингибиторов ангиогенеза для лечения метастазов в головной мозг

Неоангиогенез играет важную роль в росте метастазов в мозг, воздействуя на различные механизмы, такие как неоангиогенез опухоли (путем развития новых кровеносных сосудов), кооптация с существующими кровеносными сосудами и повышенная проницаемость сосудов. Таким образом, ингибиторы ангиогенеза, особенно агенты, воздействующие на путь VEGF/VEGFR, могут представлять интерес для лечения метастазов в головной мозг.

В доклинических моделях VEGF является наиболее охарактеризованным медиатором ангиогенеза, и его роль была указана в развитии метастазирования в головной мозг: усиление трансмиграции опухолевых клеток через гематоэнцефалический барьер за счет VEGF-зависимого разрушающего действия, антиапоптотического действия VEGF паракринным действием.

Эти данные свидетельствуют о терапевтическом эффекте агентов, нацеленных на VEGF, на метастазирование в головной мозг, и при некоторых анти-VEGF антисенсибилизированных препаратах наблюдалось снижение развития метастазов в головной мозг.

Кроме того, VEGF влияет на сосудистую проницаемость, и этот механизм играет важную роль в развитии периопухолевого отека.

Антиангиогенные препараты делятся на две группы: с одной стороны, ингибиторы ангиогенеза (действующие за счет нормализации существующей васкуляризации опухоли и уменьшения образования новых кровеносных сосудов), а с другой стороны, средства, разрушающие сосуды (которые могут разрушать патологические сосуды). ).

Для опухолей головного мозга большинство исследований было сосредоточено на роли ингибиторов ангиогенеза. Особый интерес представляет терапия анти-VEGF, особенно бевацизумаб, которая была протестирована в клинических условиях. Бевацизумаб, моноклональное рекомбинантное антитело, нацеленное на VEGF, предотвращает фиксацию VEGF на рецепторах VEGF 1 и 2 на эндотелиальных клетках, оказывая нейтрализующее действие на действие VEGF.

В клинике недавние исследования показали значительное преимущество бевацизумаба (Авастин®) при лечении первичных опухолей головного мозга, как показано Vredenburgh et al. для пациентов с рецидивирующими глиомами; эти данные подтверждают синергический эффект химиотерапии. Точно так же потенциальное синергетическое действие в комбинированном подходе с лучевой терапией кажется интересным терапевтическим способом.

Обоснование сочетания ингибиторов ангиогенеза с лучевой терапией

В опухоли патологический неоангиогенез снижает диффузию кислорода и, следовательно, способствует гипоксии. Гипоксия является одной из наиболее частых причин радиорезистентности.

Ионизирующее излучение вызывает транзиторную гипоксию в центральной области опухоли, увеличивая продукцию VEGF и, следовательно, неоангиогенез. Этот «порочный круг» позволяет создать оптимальные условия для радиорезистентности.

Нормализация патологических сосудов, индуцированная ингибиторами ангиогенеза, приводит к уменьшению гипоксии и, таким образом, повышению радиочувствительности опухолевых клеток и эндотелиальных клеток.

В клинических условиях были опубликованы некоторые исследования о лечении, сочетающем лучевую терапию и ингибиторы ангиогенеза. Основное исследование было проведено для рака прямой кишки (9), показывая профиль безопасности комбинированной схемы бевацизумаба и капецитабина в сочетании с предоперационным облучением таза. Данные об эффективности обнадеживают (снижение стадии у 9 из 11 пациентов, гистологическая регрессия у 5 пациентов). Аналогичные выводы можно сделать из другого исследования, проведенного у пациентов с нерезектабельным раком поджелудочной железы, получавших радиохимиотерапию, включающую бевацизумаб, что привело к объективному ответу у 9 пациентов (20%), 4 из них были операбельны по окончании радиохимиотерапии.

Интересно, что этот комбинированный подход кажется интересным для опухолей головного мозга, как показано в недавнем опубликованном исследовании, проведенном Нараяной в лечении первой линии глиом. Это исследование фазы 2 сочетало химиотерапию темозоломидом с введением бевацизумаба в дозе 10 м/кг на 14-й и 28-й день во время курса лучевой терапии (общая доза 59,40 Гр, доставленная в объем опухоли). Наблюдалась многообещающая частота ответа: 7% полного ответа и 93% частичного ответа, 1-летняя выживаемость без прогрессирования заболевания составила 59,3%. Авторы подтверждают целесообразность такого комбинированного подхода (13 из 15 пациентов завершили лечение). Связаны три гематологических токсичности 3-4 степени и 4 негематологических токсичности (тромбоэмболия и ГТА). О внутримозговых кровоизлияниях или летальных исходах, связанных с лечением, не сообщалось.

Эти результаты указывают на возможный путь инновационных стратегий терапевтического лечения метастазов в головной мозг путем объединения бевацизумаба и лучевой терапии всего головного мозга. Кроме того, бевацизумаб в настоящее время показан при некоторых распространенных и/или метастатических формах рака, но его применение остается теоретически противопоказанным для пациентов с метастазами в головной мозг из-за опасения потенциального кровоизлияния в мозг. Однако этот риск остается низким, как показывают несколько исследований.

Данные по безопасности, зарегистрированные для глиобластом, обнадеживают, однако важно определить оптимальный уровень дозы бевацизумаба в сочетании с облучением всего головного мозга в дозе 30 Гр. Таким образом, для пилотного исследования фазы 1, которое мы планируем провести, необходимо важно протестировать несколько уровней дозы бевацизумаба в сочетании с облучением головного мозга: в качестве меры предосторожности мы решили использовать обычное фракционирование по 15 Гр в 2 фракции по три недели. Во-вторых, учитывая хорошую переносимость этого метода в сочетании с тремя уровнями применяемых доз бевацизумаба, мы предлагаем продолжить фазу 1 по схеме, обычно используемой в паллиативной ситуации (30 Гр за 10 фракций и 2 недели) в сочетании с Авастином. в дозе 15 мг/кг, при которой наблюдается максимальная предельная токсичность.