Az agyi sugárterápia és a bevacizumab (Avastin®) kombinációjának biztonsági értékelése az agyi áttétek kezelésére

Az agyi áttétek továbbra is számos szolid daganat gyakori szövődménye, a rákos betegek 10-20%-ánál fordul elő, és az előfordulás akár 20-40%-ban is előfordulhat a boncolási sorozatokban. A kezelés ellenére a beteg kimenetele rossz, és az agyi áttétek a rák okozta halálozás egyik fő oka.

Egyes közelmúltbeli tanulmányok az agyi metasztázisok gyakoriságának növekedését mutatták ki; több magyarázat is felmerül:

• Az agyi képalkotás fokozott hatékonysága az agyi metasztázisok szűrésében.
• A rákos betegek relatív hosszabb élettartama a zsigeri és csontmetasztázisok hatékonyabb terápiáival (új kemoterápiás gyógyszerek, célzott terápiák) összefüggésben, de az agyi áttétek kockázatára gyakorolt ​​hatás nélkül (szentély hatás),

Az agyi metasztázisok terápiás kezelése: gondozási standardok és fejlesztési stratégiák

Azoknál a betegeknél, akiknek túlélési reményük rossz, a kezelés a legjobb szupportív ellátásra korlátozódik, palliatív szándékkal. Ellenkezőleg, az agyi metasztázisok speciális kezelését kell javasolni, ha valódi előny várható.

Korlátozott agyi érintettség esetén (1-3 metasztázis) műtét vagy sugársebészet javasolt.

Több lokalizáció esetén a teljes agyi sugárterápia (WBRT) a leggyakoribb megközelítés; ez a kezelés azonban palliatív szándékkal valósul meg: a neurológiai tünetek és az agyödéma kontrollálásával.

Az irodalomban 50-60%-os objektív válaszarányt várnak a WBRT-től, de ezeknek a betegeknek a többsége visszaesik és agyi metasztázisban hal meg, átlagos túlélési idővel 4-6 hónap.

Tekintettel ezekre a gyenge eredményekre, kulcsfontosságúnak tűnik néhány innovatív stratégia kidolgozása, hogy javítsuk e betegek túlélési reményét.

Különböző egyidejű megközelítéseket teszteltek a WBRT-vel kapcsolatban (citotoxikus szerek, például temozolomid, sugárérzékenyítők, például efaproxiral), és újabban a sugárterápia és a különböző jelátviteli útvonalakat célzó terápia kombinációját fejlesztették ki, például lapatinibbel a HER2 útvonalra. A neoangiogenezisre ható célzott terápiák is érdekes kutatási tengelynek tűnnek.

Az angiogenezis-gátlók alkalmazásának indoklása az agyi metasztázisok kezelésére

A neo-angiogenezis fontos szerepet játszik az agyi metasztázisok növekedésében, különböző mechanizmusokra hat, mint például a tumor neo-angiogenezisére (új erek kifejlődése révén), a meglévő vérerekkel való együttműködésre és a megnövekedett vaszkuláris permeabilitásra. Ezért az angiogenezis-gátlók, különösen a VEGF/VEGFR útvonalat célzó szerek érdekesek lehetnek az agyi metasztázisok kezelésében.

A preklinikai modellekben a VEGF az angiogenezis legjobban jellemezhető közvetítője, szerepe az agyi metasztázisok kialakulásában mutatkozott meg: a tumorsejtek fokozott átvándorlása a vér-agy gáton a VEGF-függő zavaró hatással, anti-apoptotikus hatás a VEGF parakrin hatásával.

Ezek az adatok azt sugallják, hogy a VEGF célzó szerek terápiás hatást gyakorolnak az agyi metasztázisokra, és az agyi metasztázisok kialakulásának csökkenését figyelték meg egyes anti-VEGF antiszenz terápiákban.

Ezenkívül a VEGF magában foglalja a vaszkuláris permeabilitást, és ez a mechanizmus fontos a peritumorális ödéma kialakulásában.

Az angiogenezis elleni kezelések két csoportra oszthatók: egyrészt az angiogenezis-gátlók (amelyek a meglévő tumor vaszkularizációjának normalizálása és az új erek képződésének csökkenése révén hatnak), másrészt az érrendszert szétroncsoló szerek (amelyek elpusztíthatják a patológiás ereket). ).

Az agydaganatok esetében a legtöbb tanulmány az angiogenezis-gátlók szerepére összpontosított. Külön érdekesség, hogy az anti-VEGF terápiákat, különösen a bevacizumabot klinikai környezetben tesztelték. A bevacizumab, a VEGF-et célzó monoklonális rekombináns antitest, megakadályozza a VEGF rögzítését az endothelsejtek VEGF 1-es és 2-es receptoraihoz, és semlegesíti a VEGF hatását.

A klinikán a közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a bevacizumab (Avastin®) jelentős előnyökkel jár az elsődleges agydaganatok kezelésében, amint azt Vredenburgh et al. visszatérő gliomában szenvedő betegek számára; ezek az adatok megerősítik a kemoterápia szinergikus hatását. Hasonlóképpen érdekes terápiás módnak tűnik a lehetséges szinergikus hatás a sugárterápiával kombinált megközelítésben.

Az angiogenezis-gátlók sugárterápiával való kombinálásának indoklása

A daganatban a patológiás neo-angiogenezis csökkenti az oxigén diffúzióját, és ennek következtében elősegíti a hipoxiát. A hipoxia a rádiós rezisztencia egyik leggyakoribb oka.

Az ionizáló sugárzások átmeneti hipoxiát váltanak ki a tumor központi területén, fokozva a VEGF termelést és ennek következtében a neoangiogenezist. Ez az „ördögi kör” lehetővé teszi a rádióellenállás optimális feltételeinek kialakítását.

A kóros erek angiogenezis-gátlók által kiváltott normalizálódása a hipoxia csökkenéséhez vezet, és ezáltal fokozza a tumorsejtek és az endothel sejtek sugárérzékenységét.

Klinikai környezetben néhány tanulmányt publikáltak a sugárterápiát és az angiogén inhibitorokat kombináló kezelésekről. A fő vizsgálatot rektális karcinómára (9) végezték, amely a bevacizumab és a capecitabin kombinált sémájának biztonsági profilját mutatta be a műtét előtti kismedencei besugárzással összefüggésben. A hatékonysági adatok biztatóak (9/11 betegnél downstaging, 5 betegnél szövettani regresszió). Hasonló következtetések vonhatók le egy másik vizsgálatból is, amelyet bevacizumabot tartalmazó radiokemoterápiával kezelt, nem reszekálható hasnyálmirigy-karcinómában szenvedő betegeknél végeztek, ami 9 betegnél (20%) objektív választ eredményezett, közülük 4 volt operálható a radiokemoterápia végén.

Érdekes módon ez a kombinált megközelítés érdekesnek tűnik az agydaganatok esetében, amint azt a Narayana által a gliómák első vonalbeli kezelésében végzett nemrégiben közzétett vizsgálat is mutatja. Ez a 2. fázisú vizsgálat a temozolomid kemoterápiát bevacizumabbal kombinálta 10 m/ttkg dózisban a 14. és a 28. napon a sugárterápia során (a tumor térfogatába juttatott teljes dózis 59,40 Gy). Ígéretes válaszarányt figyeltek meg: a teljes válasz 7%-a és a részleges válasz 93%-a, az 1 éves progressziómentes túlélés 59,3%. A szerzők megerősítik ennek a kombinált megközelítésnek a megvalósíthatóságát (13/15 beteg fejezte be a kezelést). Három 3-4. fokozatú hematológiai toxicitás és 4 nem hematológiai toxicitás (thromboembolia és HTA) kapcsolódik egymáshoz. A kezeléssel összefüggő intracerebrális vérzésről vagy halálozásról nem számoltak be.

Ezek az eredmények innovatív stratégiák lehetséges útját mutatják az agyi metasztázisok terápiás kezelésében, a bevacizumab és az egész agy sugárterápia összekapcsolásával. Ezenkívül a bevacizumab ma már számos előrehaladott és/vagy metasztatikus rák kezelésére javallt, de alkalmazása elméletileg továbbra is ellenjavallt agyi áttétben szenvedő betegeknél, az esetleges agyvérzéstől való félelem miatt. Ez a kockázat azonban továbbra is alacsony, amint azt több tanulmány is kimutatta.

A glioblasztómákkal kapcsolatos biztonsági adatok megnyugtatóak, azonban elengedhetetlen a bevacizumab optimális dózisszintjének meghatározása a teljes agy 30 Gy dózisú besugárzásával kombinálva. Fontos a bevacizumab több dózisszintjének tesztelése az agy besugárzásával kombinálva: óvintézkedésként úgy döntöttünk, hogy hagyományos, 15 Gy-os frakcionálást alkalmazunk 2 frakcióban, három hét alatt. Másodsorban, tekintettel ennek a módozatnak a jó tolerálhatóságára a bevacizumab három dózisszintjével kombinálva, javasoljuk az 1. fázis folytatását a palliatív helyzetben általánosan használt séma szerint (30 Gy 10 frakcióban és 2 hét) Avastin-nal kombinálva. 15 mg/ttkg dózisban, amelynél a maximális limitáló toxicitást figyelték meg.