Säkerhetsutvärdering av en kombination av hjärnstrålningsterapi och Bevacizumab (Avastin®) för behandling av hjärnmetastaser

Hjärnmetastaser är fortfarande en vanlig komplikation av många solida tumörer, som förekommer från 10 till 20 % av patienterna med cancer, och incidensen kan uppstå upp till 20-40 % i obduktionsserier. Trots behandlingen är patientens resultat dåligt och hjärnmetastaser blir en viktig dödsorsak i cancer.

Några nyare studier visade en ökad förekomst av hjärnmetastaser; flera förklaringar frammanas:

• Den ökade effekten av hjärnavbildning vid screening av hjärnmetastaser.
• Den relativt längre förväntade livslängden för cancerpatienter i samband med effektivare terapier (nya kemoterapiläkemedel, riktade terapier) för visceral och benmetastaser, men utan effekt på risken för hjärnmetastaser (fristadseffekt),

Terapeutisk hantering av hjärnmetastaser: standarder för vård och förbättringsstrategier

För patienter med dåligt överlevnadshopp är behandlingen begränsad till bästa stödjande vård med en palliativ avsikt. I motsats till detta måste en specifik behandling av hjärnmetastaser föreslås när en verklig fördel kan förväntas.

Kirurgi eller strålkirurgi är indicerat för begränsad hjärninblandning (1 till 3 metastaser).

Vid flera lokaliseringar är strålbehandling av hela hjärnan (WBRT) den vanligaste metoden; denna behandling genomförs dock med en palliativ avsikt: kontroll av neurologiska symtom och hjärnödem.

I litteraturen förväntas en objektiv svarsfrekvens på 50-60 % från WBRT, men majoriteten av dessa patienter kommer att återfalla och dö av hjärnmetastaser, med en medianöverlevnadstid på 4 till 6 månader.

Med tanke på dessa dåliga resultat verkar det vara avgörande att utveckla några innovativa strategier för att förbättra överlevnadshoppet för dessa patienter.

Olika samtidiga tillvägagångssätt testades i samband med WBRT (cytotoxiska medel såsom temozolomid, radiosensibilisatorer såsom efaproxiral), och på senare tid utvecklades en kombination av strålbehandling med terapi inriktad på olika signalvägar, till exempel med lapatinib för HER2-vägen. Riktade terapier som verkar på neoangiogenes verkar också kunna betraktas som en intressant forskningsaxel.

Grund för användning av angiogeneshämmare för behandling av hjärnmetastaser

Neo-angiogenes spelar en viktig roll i tillväxten av hjärnmetastaser och verkar på olika mekanismer såsom tumör-neo-angiogenes (genom utveckling av nya blodkärl), samverkan med befintliga blodkärl och ökad vaskulär permeabilitet. Därför kan angiogeneshämmare, särskilt medel som riktar sig till VEGF/VEGFR-vägen, vara intressanta vid behandling av hjärnmetastaser.

I prekliniska modeller är VEGF den bäst karakteriserade mediatorn av angiogenes, och dess roll var påpekad i utvecklingen av hjärnmetastaser: ökad transmigration av tumörceller genom blod-hjärnbarriären genom en VEGF-beroende störande effekt, anti-apoptotisk effekt av VEGF genom en parakrin verkan.

Dessa data tyder på en terapeutisk effekt av VEGF-målinriktade medel på hjärnmetastaser och en minskning av utvecklingen av hjärnmetastaser har observerats i viss anti-VEGF antisens-terapi.

Dessutom involverar VEGF vaskulär permeabilitet och denna mekanism är viktig vid utvecklingen av peritumoralt ödem.

Anti-angiogena behandlingar är indelade i två grupper: å ena sidan angiogeneshämmare (verkar genom normalisering av befintlig tumörvaskularisering och genom minskad bildning av nya blodkärl) och å andra sidan vaskulärt störande medel (som kan förstöra patologiska kärl ).

För hjärntumörer var de flesta studier fokuserade på rollen av angiogeneshämmare. Av särskilt intresse testades anti-VEGF-terapier, särskilt bevacizumab, i klinisk miljö. Bevacizumab, en monoklonal rekombinant antikropp riktad mot VEGF, förhindrar fixering av VEGF till VEGF-receptorer 1 och 2 på endotelcellerna, med en neutraliserande effekt på VEGF-verkan.

På kliniken visade nyare studier en betydande fördel med bevacizumab (Avastin®) vid behandling av primära hjärntumörer, som visat av Vredenburgh et al. för patienter med återkommande gliom; dessa data bekräftar en synergisk effekt med kemoterapi. På samma sätt verkar en potentiell synergisk verkan i ett kombinerat tillvägagångssätt med strålterapi vara ett intressant terapeutiskt sätt.

Skäl för att kombinera angiogeneshämmare med strålbehandling

I tumören minskar den patologiska neo-angiogenesen diffusionen av syre och främjar följaktligen hypoxi. Hypoxi är en av de vanligaste orsakerna till radioresistens.

Joniserande strålning inducerar övergående hypoxi i det centrala området av tumören, vilket ökar produktionen av VEGF och följaktligen neo-angiogenesen. Denna "onda cirkel" tillåter utvecklingen av optimala förhållanden för radiomotstånd.

Normaliseringen av patologiska kärl inducerad av angiogeneshämmare leder till en minskning av hypoxi och ökar således radiokänsligheten hos tumörceller och endotelceller.

I klinisk miljö publicerades några studier om behandlingar som kombinerar strålbehandling och angiogena hämmare. Huvudstudien utfördes för rektalkarcinom (9), som visade en säkerhetsprofil för ett kombinerat schema av bevacizumab och capecitabin i samband med preoperativ bäckenbestrålning. Effektdata är uppmuntrande (nedgång för 9/11 patienter, histologisk regression för 5 patienter). Liknande slutsatser kan dras från en annan studie utförd på patienter med inoperabelt pankreascancer som behandlats med radiokemoterapi inklusive bevacizumab, vilket ledde till ett objektivt svar för 9 patienter (20 %), 4 av dem kunde opereras i slutet av radiokemoterapin.

Intressant nog verkar detta kombinerade tillvägagångssätt intressant för hjärntumörer, vilket framgår av en nyligen publicerad studie utförd av Narayana i första linjens behandling av gliom. Denna fas 2-studie kombinerade temozolomidkemoterapi med administrering av bevacizumab för en dos på 10 m/kg vid D14 och D28 under strålbehandlingsförloppet (total dos på 59,40 Gy levererad till tumörvolymen). En lovande svarsfrekvens observerades: 7% av fullständigt svar och 93% av partiellt svar, den 1-års progressionsfria överlevnaden var 59,3%. Författarna bekräftar genomförbarheten av detta kombinerade tillvägagångssätt (13/15 patienter avslutade sin behandling). Tre hematologiska toxiciteter av grad 3-4 och 4 icke-hematologiska toxiciteter (trombo-emboli och HTA) är relaterade. Ingen intracerebral blödning eller död relaterad till behandlingen rapporterades.

Dessa resultat indikerar ett möjligt sätt för innovativa strategier för terapeutisk hantering av hjärnmetastaser, genom associering av bevacizumab och strålbehandling av hela hjärnan. Dessutom är bevacizumab nu indicerat för flera avancerad och/eller metastaserande cancer, men dess administrering förblir teoretiskt kontraindicerat för patienter med hjärnmetastaser, på grund av rädsla för potentiell hjärnblödning. Denna risk är dock fortfarande låg, vilket framgår av flera studier.

Säkerhetsdata registrerades med glioblastom är betryggande, men det är viktigt att bestämma den optimala dosnivån av bevacizumab i kombination med bestrålning av hela hjärnan i en dos av 30 Gy. För fas 1-pilotstudien som vi planerar att genomföra, är viktigt att testa flera dosnivåer av bevacizumab i kombination med strålning av hjärnan: en försiktighetsåtgärd har vi beslutat att använda en konventionell fraktionering på 15 Gy på 2 fraktioner tre veckor. För det andra, med tanke på den goda toleransen av denna modalitet i kombination med tre nivåer av dos av bevacizumab som används, föreslår vi att fas 1 ska fortsätta enligt det schema som vanligtvis används i palliativ situation (30 Gy i 10 fraktioner och 2 veckor) i kombination med Avastin vid en dos av 15 mg/kg, vid vilken en maximal begränsande toxicitet har observerats.