Evaluación de seguridad de una combinación de radioterapia cerebral y bevacizumab (Avastin®) para el tratamiento de la metástasis cerebral

Las metástasis cerebrales siguen siendo una complicación común de muchos tumores sólidos, ocurriendo del 10 al 20% de los pacientes con cáncer, y la incidencia puede llegar hasta el 20-40% en series de autopsias. A pesar del tratamiento, el resultado del paciente es malo y la metástasis cerebral se convierte en una de las principales causas de muerte por cáncer.

Algunos estudios recientes mostraron un aumento en la incidencia de metástasis cerebrales; se evocan varias explicaciones:

• La mayor eficacia de las imágenes cerebrales en la detección de metástasis cerebrales.
• La expectativa de vida relativamente más larga de los pacientes con cáncer en correlación con terapias más eficientes (nuevos medicamentos de quimioterapia, terapias dirigidas) para la metástasis visceral y ósea, pero sin efecto sobre el riesgo de metástasis cerebral (efecto santuario),

Manejo terapéutico de la metástasis cerebral: estándares de atención y estrategias de mejora

Para los pacientes con poca esperanza de supervivencia, el tratamiento se limita a la mejor atención de apoyo con intención paliativa. Por el contrario, debe proponerse un tratamiento específico de las metástasis cerebrales cuando se espera un beneficio real.

La cirugía o la radiocirugía están indicadas para afectación cerebral limitada (1 a 3 metástasis).

En caso de localizaciones múltiples, la radioterapia total del cerebro (WBRT) es el enfoque más común; sin embargo este tratamiento se realiza con intención paliativa: control de síntomas neurológicos y edema cerebral.

En la literatura, se espera una tasa de respuesta objetiva del 50-60 % de la WBRT, pero la mayoría de estos pacientes recaerán y morirán por metástasis cerebral, con una mediana de supervivencia de 4 a 6 meses.

Teniendo en cuenta estos malos resultados, parece crucial desarrollar algunas estrategias innovadoras para mejorar la esperanza de supervivencia de estos pacientes.

Se probaron diferentes enfoques concomitantes en asociación con WBRT (citotóxicos como temozolomida, radiosensibilizadores como efaproxiral) y, más recientemente, se desarrolló una combinación de radioterapia con terapia dirigida a diferentes vías de señalización, por ejemplo, con lapatinib para la vía HER2. Las terapias dirigidas que actúan sobre la neoangiogénesis también parecen ser un eje interesante de investigación.

Justificación de la utilización de inhibidores de la angiogénesis para el tratamiento de metástasis cerebrales

La neoangiogénesis juega un papel importante en el crecimiento de la metástasis cerebral, actuando sobre diferentes mecanismos como la neoangiogénesis tumoral (por desarrollo de nuevos vasos sanguíneos), la cooptación con vasos sanguíneos existentes y el aumento de la permeabilidad vascular. Por lo tanto, los inhibidores de la angiogénesis, en particular los agentes dirigidos a la vía VEGF/VEGFR, podrían ser interesantes en el tratamiento de la metástasis cerebral.

En modelos preclínicos, VEGF es el mediador de la angiogénesis mejor caracterizado, y se señaló su papel en el desarrollo de metástasis cerebrales: aumento de la transmigración de células tumorales a través de la barrera hematoencefálica por un efecto disruptivo dependiente de VEGF, efecto antiapoptótico de VEGF por una acción paracrina.

Estos datos sugieren un efecto terapéutico de los agentes dirigidos al VEGF sobre la metástasis cerebral y se ha observado una disminución del desarrollo de la metástasis cerebral en algunas terapias antisensibles anti-VEGF.

Además, VEGF implica permeabilidad vascular y este mecanismo es importante en el desarrollo de edema peritumoral.

Los tratamientos antiangiogénicos se dividen en dos grupos: por un lado, los inhibidores de la angiogénesis (que actúan normalizando la vascularización tumoral existente y mediante una disminución de la formación de nuevos vasos sanguíneos) y por otro lado, los disruptores vasculares (que pueden destruir los vasos patológicos). ).

Para los tumores cerebrales, la mayoría de los estudios se centraron en el papel de los inhibidores de la angiogénesis. De especial interés, las terapias anti-VEGF, en particular el bevacizumab, se probaron en un entorno clínico. Bevacizumab, un anticuerpo recombinante monoclonal dirigido contra VEGF, previene la fijación de VEGF a los receptores 1 y 2 de VEGF en las células endoteliales, con un efecto neutralizador sobre la acción de VEGF.

En la clínica, estudios recientes mostraron un beneficio significativo de bevacizumab (Avastin®) en el tratamiento de tumores cerebrales primarios, como lo demostraron Vredenburgh et al. para pacientes con gliomas recurrentes; estos datos confirman un efecto sinérgico con la quimioterapia. Del mismo modo, una potencial acción sinérgica en un abordaje combinado con radioterapia parece ser una vía terapéutica interesante.

Justificación para combinar inhibidores de la angiogénesis con radioterapia

En el tumor, la neoangiogénesis patológica reduce la difusión de oxígeno y, en consecuencia, promueve la hipoxia. La hipoxia es una de las causas más importantes de radiorresistencia.

Las radiaciones ionizantes inducen una hipoxia transitoria en la zona central del tumor, aumentando la producción de VEGF y consecuentemente la neo-angiogénesis. Este "círculo vicioso" permite el desarrollo de condiciones óptimas para la radiorresistencia.

La normalización de los vasos patológicos inducida por los inhibidores de la angiogénesis conduce a una disminución de la hipoxia y, por lo tanto, aumenta la radiosensibilidad de las células tumorales y las células endoteliales.

En el ámbito clínico, se publicaron algunos estudios sobre tratamientos que combinan radioterapia e inhibidores angiogénicos. El estudio principal se realizó para el carcinoma rectal (9), mostrando un perfil de seguridad de un esquema combinado de bevacizumab y capecitabina en asociación con irradiación pélvica preoperatoria. Los datos de eficacia son alentadores (reducción del estadio para 9/11 pacientes, regresión histológica para 5 pacientes). Se pueden extraer conclusiones similares de otro estudio realizado en pacientes con carcinoma de páncreas irresecable tratados con radioquimioterapia que incluía bevacizumab, que arrojó una respuesta objetiva en 9 pacientes (20 %), 4 de ellos operables al final de la radioquimioterapia.

Curiosamente, este enfoque combinado parece interesante para los tumores cerebrales, como lo demuestra un ensayo publicado recientemente realizado por Narayana en el tratamiento de primera línea de los gliomas. Este estudio de fase 2 combinó la quimioterapia con temozolomida con la administración de bevacizumab en una dosis de 10 m/kg en los días 14 y 28 durante el curso de la radioterapia (dosis total de 59,40 Gy administrada al volumen del tumor). Se observó una tasa de respuesta prometedora: 7% de respuesta completa y 93% de respuesta parcial, la supervivencia libre de progresión a 1 año fue del 59,3%. Los autores confirman la viabilidad de este enfoque combinado (13/15 pacientes completaron su tratamiento). Se relacionan tres toxicidades hematológicas de grado 3-4 y 4 toxicidades no hematológicas (tromboembolismo y HTA). No se informó hemorragia intracerebral o muerte relacionada con el tratamiento.

Estos resultados indican una posible vía de estrategias innovadoras en el manejo terapéutico de la metástasis cerebral, mediante la asociación de bevacizumab y radioterapia total del cerebro. Además, bevacizumab ahora está indicado para varios cánceres avanzados y/o metastásicos, pero su administración sigue estando teóricamente contraindicada para pacientes con metástasis cerebrales, debido al temor a una posible hemorragia cerebral. Sin embargo, este riesgo sigue siendo bajo, como lo demuestran varios estudios.

Los datos de seguridad que se registraron con los glioblastomas son tranquilizadores; sin embargo, es esencial determinar el nivel de dosis óptimo de bevacizumab cuando se combina con la irradiación de todo el cerebro a una dosis de 30 Gy. Por lo tanto, para el estudio piloto de fase 1 que planeamos llevar a cabo, es Es importante probar varios niveles de dosis de bevacizumab en combinación con irradiación del cerebro: por precaución, hemos decidido utilizar un fraccionamiento convencional de 15 Gy en 2 fracciones de tres semanas. En segundo lugar, dada la buena tolerabilidad de esta modalidad en combinación con los tres niveles de dosis de bevacizumab utilizados, proponemos continuar la fase 1 según el esquema habitualmente utilizado en situación paliativa (30 Gy en 10 fracciones y 2 semanas) en combinación con Avastin a una dosis de 15 mg/kg, a la que se ha observado una toxicidad limitante máxima.