Sicherheitsbewertung einer Kombination aus Gehirnbestrahlungstherapie und Bevacizumab (Avastin®) zur Behandlung von Gehirnmetastasen

Hirnmetastasen bleiben eine häufige Komplikation vieler solider Tumore, die bei 10 bis 20 % der Krebspatienten auftreten, und die Inzidenz kann bis zu 20–40 % in Autopsieserien betragen. Trotz der Behandlung ist das Ergebnis der Patienten schlecht und Hirnmetastasen werden zu einer der Hauptursachen für den Tod durch Krebs.

Einige neuere Studien zeigten eine erhöhte Inzidenz von Hirnmetastasen; mehrere Erklärungen werden genannt:

• Die erhöhte Wirksamkeit der Bildgebung des Gehirns beim Screening von Hirnmetastasen.
• Die relativ längere Lebenserwartung von Krebspatienten in Korrelation mit effizienteren Therapien (neue Chemotherapeutika, zielgerichtete Therapien) für viszerale und Knochenmetastasen, jedoch ohne Auswirkung auf das Risiko von Hirnmetastasen (Sanctuary-Effekt),

Therapeutisches Management von Hirnmetastasen: Behandlungsstandards und Verbesserungsstrategien

Bei Patienten mit geringer Überlebenschance beschränkt sich die Behandlung auf Best Supportive Care mit palliativer Absicht. Im Gegensatz dazu muss eine spezifische Behandlung von Hirnmetastasen vorgeschlagen werden, wenn ein echter Nutzen zu erwarten ist.

Eine Operation oder Radiochirurgie ist bei begrenzter Hirnbeteiligung (1 bis 3 Metastasen) indiziert.

Bei multiplen Lokalisationen ist die Ganzhirnbestrahlung (WBRT) der häufigste Ansatz; Diese Behandlung wird jedoch mit palliativer Absicht durchgeführt: Kontrolle von neurologischen Symptomen und Hirnödemen.

In der Literatur wird eine objektive Ansprechrate von 50-60 % von WBRT erwartet, aber die Mehrheit dieser Patienten erleidet einen Rückfall und stirbt an Hirnmetastasen, mit einer medianen Überlebenszeit von 4 bis 6 Monaten.

Angesichts dieser schlechten Ergebnisse erscheint es entscheidend, einige innovative Strategien zu entwickeln, um die Überlebenschancen dieser Patienten zu verbessern.

In Verbindung mit WBRT wurden verschiedene gleichzeitige Ansätze getestet (Zytotoxika wie Temozolomid, Radiosensibilisatoren wie Efaproxiral) und in jüngerer Zeit wurden Kombinationen von Strahlentherapie mit Therapien entwickelt, die auf andere Signalwege abzielen, beispielsweise mit Lapatinib für den HER2-Signalweg. Gezielte Therapien, die auf die Neoangiogenese einwirken, scheinen ebenfalls als interessante Forschungsrichtung angesehen werden zu können.

Begründung der Verwendung von Angiogenese-Inhibitoren zur Behandlung von Hirnmetastasen

Die Neo-Angiogenese spielt eine wichtige Rolle beim Wachstum von Hirnmetastasen, indem sie auf verschiedene Mechanismen wie Tumor-Neo-Angiogenese (durch Entwicklung neuer Blutgefäße), Kooptation mit bestehenden Blutgefäßen und erhöhte Gefäßpermeabilität einwirkt. Daher könnten Angiogenese-Inhibitoren, insbesondere Wirkstoffe, die auf den VEGF/VEGFR-Signalweg abzielen, bei der Behandlung von Hirnmetastasen interessant sein.

In vorklinischen Modellen ist VEGF der am besten charakterisierte Mediator der Angiogenese, und seine Rolle wurde bei der Entwicklung von Hirnmetastasen aufgezeigt: erhöhte Transmigration von Tumorzellen durch die Blut-Hirn-Schranke durch eine VEGF-abhängige Störwirkung, antiapoptotische Wirkung von VEGF durch eine parakrine Wirkung.

Diese Daten legen eine therapeutische Wirkung von VEGF-Targeting-Mitteln auf Hirnmetastasen nahe, und bei einigen Anti-VEGF-Antisens-Therapien wurde eine Abnahme der Entwicklung von Hirnmetastasen beobachtet.

Darüber hinaus beinhaltet VEGF die vaskuläre Permeabilität und dieser Mechanismus ist wichtig bei der Entwicklung von peri-tumoralen Ödemen.

Anti-angiogenetische Behandlungen werden in zwei Gruppen eingeteilt: Einerseits Angiogenese-Inhibitoren (die durch Normalisierung der bestehenden Tumorvaskularisierung und durch eine verminderte Bildung neuer Blutgefäße wirken) und andererseits gefäßzerstörende Mittel (die pathologische Gefäße zerstören können). ).

Bei Hirntumoren konzentrierten sich die meisten Studien auf die Rolle von Angiogenese-Inhibitoren. Von besonderem Interesse sind Anti-VEGF-Therapien, insbesondere Bevacizumab, die im klinischen Umfeld getestet wurden. Bevacizumab, ein monoklonaler rekombinanter Antikörper, der auf VEGF abzielt, verhindert die Fixierung von VEGF an die VEGF-Rezeptoren 1 und 2 auf den Endothelzellen, mit einer neutralisierenden Wirkung auf die VEGF-Wirkung.

In klinischen Studien zeigten neuere Studien einen signifikanten Nutzen von Bevacizumab (Avastin®) bei der Behandlung von primären Hirntumoren, wie von Vredenburgh et al. für Patienten mit wiederkehrenden Gliomen; diese Daten bestätigen einen synergistischen Effekt mit einer Chemotherapie. Ebenso scheint eine mögliche synergetische Wirkung in einem kombinierten Ansatz mit Strahlentherapie ein interessanter therapeutischer Weg zu sein.

Gründe für die Kombination von Angiogenese-Inhibitoren mit Strahlentherapie

Im Tumor reduziert die pathologische Neoangiogenese die Diffusion von Sauerstoff und fördert folglich Hypoxie. Hypoxie ist eine der häufigsten Ursachen für Strahlenresistenz.

Ionisierende Strahlungen induzieren eine vorübergehende Hypoxie im zentralen Bereich des Tumors, was die Produktion von VEGF und folglich die Neoangiogenese erhöht. Dieser „Teufelskreis“ ermöglicht die Entwicklung optimaler Bedingungen für die Strahlenresistenz.

Die durch Angiogenese-Inhibitoren induzierte Normalisierung pathologischer Gefäße führt zu einer Verringerung der Hypoxie und erhöht somit die Radiosensitivität von Tumorzellen und Endothelzellen.

Im klinischen Umfeld wurden einige Studien über Behandlungen veröffentlicht, die Strahlentherapie und angiogene Inhibitoren kombinieren. Die Hauptstudie wurde für das Rektumkarzinom durchgeführt (9) und zeigte ein Sicherheitsprofil eines kombinierten Schemas von Bevacizumab und Capecitabin in Verbindung mit einer präoperativen Bestrahlung des Beckens. Die Wirksamkeitsdaten sind ermutigend (Downstaging bei 9/11 Patienten, histologische Regression bei 5 Patienten). Ähnliche Schlussfolgerungen können aus einer anderen Studie gezogen werden, die an Patienten mit inoperablem Pankreaskarzinom durchgeführt wurde, die mit einer Radiochemotherapie einschließlich Bevacizumab behandelt wurden und bei 9 Patienten (20 %) zu einem objektiven Ansprechen führten, von denen 4 am Ende der Radiochemotherapie operabel waren.

Interessanterweise scheint dieser kombinierte Ansatz für Hirntumoren interessant zu sein, wie eine kürzlich veröffentlichte Studie von Narayana zur Erstlinienbehandlung von Gliomen zeigt. Diese Phase-2-Studie kombinierte eine Temozolomid-Chemotherapie mit der Verabreichung von Bevacizumab in einer Dosis von 10 m/kg an Tag 14 und Tag 28 während der Strahlentherapie (Gesamtdosis von 59,40 Gy, die dem Tumorvolumen zugeführt wurde). Es wurde eine vielversprechende Ansprechrate beobachtet: 7 % komplettes Ansprechen und 93 % partielles Ansprechen, das progressionsfreie 1-Jahres-Überleben betrug 59,3 %. Die Autoren bestätigen die Machbarkeit dieses kombinierten Ansatzes (13/15 Patienten beendeten ihre Behandlung). Drei hämatologische Toxizitäten der Grade 3-4 und 4 nicht-hämatologische Toxizitäten (Thromboembolie und HTA) stehen in Zusammenhang. Es wurden keine intrazerebralen Blutungen oder Todesfälle im Zusammenhang mit der Behandlung berichtet.

Diese Ergebnisse zeigen einen möglichen Weg für innovative Strategien im therapeutischen Management von Hirnmetastasen durch die Kombination von Bevacizumab und Ganzhirn-Strahlentherapie auf. Darüber hinaus ist Bevacizumab jetzt für mehrere fortgeschrittene und/oder metastasierte Krebserkrankungen indiziert, seine Verabreichung bleibt jedoch aufgrund der Angst vor einer möglichen Hirnblutung bei Patienten mit Hirnmetastasen theoretisch kontraindiziert. Dieses Risiko bleibt jedoch gering, wie mehrere Studien zeigen.

Sicherheitsdaten, die mit Glioblastomen aufgezeichnet wurden, sind beruhigend, jedoch ist es wichtig, die optimale Dosishöhe von Bevacizumab in Kombination mit einer Bestrahlung des gesamten Gehirns mit einer Dosis von 30 Gy zu bestimmen. Daher für die Phase-1-Pilotstudie, die wir durchführen möchten Es ist wichtig, mehrere Dosisstufen von Bevacizumab in Kombination mit einer Bestrahlung des Gehirns zu testen: Wir haben uns vorsorglich für eine herkömmliche Fraktionierung von 15 Gy in 2 Fraktionen drei Wochen entschieden. Zweitens schlagen wir angesichts der guten Verträglichkeit dieser Modalität in Kombination mit drei verwendeten Bevacizumab-Dosierungsstufen vor, die Phase 1 gemäß dem in Palliativsituationen üblichen Schema (30 Gy in 10 Fraktionen und 2 Wochen) in Kombination mit Avastin fortzusetzen bei einer Dosis von 15 mg/kg, bei der eine maximal begrenzende Toxizität beobachtet wurde.