Veiligheidsevaluatie van een combinatie van hersenstralingstherapie en Bevacizumab (Avastin®) voor de behandeling van hersenmetastasen

Hersenmetastasen blijven een veel voorkomende complicatie van veel solide tumoren, die voorkomen bij 10 tot 20% van de patiënten met kanker, en de incidentie kan oplopen tot 20-40% in autopsieseries. Ondanks de behandeling is het resultaat voor de patiënt slecht en worden hersenmetastasen een belangrijke doodsoorzaak door kanker.

Enkele recente onderzoeken toonden een verhoogde incidentie van hersenmetastasen aan; er worden verschillende verklaringen geopperd:

• De verhoogde werkzaamheid van beeldvorming van de hersenen bij het screenen van hersenmetastasen.
• De relatief langere levensverwachting van kankerpatiënten in samenhang met efficiëntere therapieën (nieuwe chemotherapie medicijnen, gerichte therapieën) voor viscerale en botmetastasen, maar zonder effect op het risico op hersenmetastasen (sanctuary effect),

Therapeutisch beheer van hersenmetastasen: zorgstandaarden en verbeteringsstrategieën

Voor patiënten met een slechte overlevingskans is de behandeling beperkt tot de beste ondersteunende zorg met een palliatieve intentie. Daarentegen moet een specifieke behandeling van hersenmetastasen worden voorgesteld wanneer een reëel voordeel mag worden verwacht.

Chirurgie of radiochirurgie zijn geïndiceerd bij beperkte hersenbetrokkenheid (1 tot 3 metastasen).

In het geval van meerdere lokalisaties is bestralingstherapie van de gehele hersenen (WBRT) de meest gebruikelijke benadering; deze behandeling wordt echter gerealiseerd met een palliatieve intentie: beheersing van neurologische symptomen en hersenoedeem.

In de literatuur wordt een objectief responspercentage van 50-60% verwacht van WBRT, maar de meerderheid van deze patiënten zal terugvallen en overlijden aan hersenmetastasen, met een mediane overlevingstijd van 4 tot 6 maanden.

Gezien deze slechte resultaten lijkt het cruciaal om enkele innovatieve strategieën te ontwikkelen om de overlevingskansen van deze patiënten te verbeteren.

Verschillende gelijktijdige benaderingen werden getest in combinatie met WBRT (cytotoxica zoals temozolomide, radiosensibilisatoren zoals efaproxiral), en meer recentelijk werd een combinatie van bestralingstherapie met therapie gericht op verschillende signaalroutes ontwikkeld, bijvoorbeeld met lapatinib voor de HER2-route. Gerichte therapieën die inwerken op neoangiogenese lijken ook te kunnen worden beschouwd als een interessante as van onderzoek.

Rationale gebruik van angiogenese-remmers voor de behandeling van hersenmetastasen

Neo-angiogenese speelt een belangrijke rol bij de groei van hersenmetastasen en werkt op verschillende mechanismen zoals tumor-neo-angiogenese (door ontwikkeling van nieuwe bloedvaten), co-optie met bestaande bloedvaten en verhoogde vasculaire permeabiliteit. Daarom kunnen angiogenese-remmers, met name middelen die gericht zijn op de VEGF/VEGFR-route, interessant zijn bij de behandeling van hersenmetastasen.

In preklinische modellen is VEGF de best gekarakteriseerde mediator van angiogenese, en zijn rol was gericht op de ontwikkeling van hersenmetastasen: verhoogde transmigratie van tumorcellen door de bloed-hersenbarrière door een VEGF-afhankelijk verstorend effect, anti-apoptotisch effect van VEGF door een paracriene actie.

Deze gegevens suggereren een therapeutisch effect van op VEGF gerichte middelen op hersenmetastasen en een afname van de ontwikkeling van hersenmetastasen is waargenomen bij sommige anti-VEGF anti-sens-therapieën.

Bovendien gaat VEGF gepaard met vasculaire permeabiliteit en dit mechanisme is belangrijk bij de ontwikkeling van peri-tumoraal oedeem.

Anti-angiogene behandelingen worden in twee groepen verdeeld: enerzijds angiogeneseremmers (werkend door normalisatie van de bestaande tumorvascularisatie en door verminderde vorming van nieuwe bloedvaten) en anderzijds vaatverstorende middelen (die pathologische vaten kunnen vernietigen). ).

Voor hersentumoren waren de meeste onderzoeken gericht op de rol van angiogeneseremmers. Van bijzonder belang waren anti-VEGF-therapieën, met name bevacizumab, die in klinische setting werden getest. Bevacizumab, een monoklonaal recombinant antilichaam gericht op VEGF, voorkomt de fixatie van VEGF aan VEGF-receptoren 1 en 2 op de endotheelcellen, met een neutraliserend effect op de VEGF-werking.

In de kliniek toonden recente studies een significant voordeel aan van bevacizumab (Avastin®) bij de behandeling van primaire hersentumoren, zoals aangetoond door Vredenburgh et al. voor patiënten met terugkerende gliomen; deze gegevens bevestigen een synergisch effect met chemotherapie. Evenzo lijkt een mogelijke synergetische werking in een gecombineerde aanpak met bestralingstherapie een interessante therapeutische manier.

Rationale voor het combineren van angiogeneseremmers met bestralingstherapie

In de tumor vermindert de pathologische neo-angiogenese de diffusie van zuurstof en bevordert bijgevolg hypoxie. Hypoxie is een van de belangrijkste oorzaken van radioresistentie.

Ioniserende straling veroorzaakt voorbijgaande hypoxie in het centrale gebied van de tumor, waardoor de productie van VEGF en bijgevolg de neo-angiogenese toeneemt. Deze "vicieuze cirkel" maakt het mogelijk om optimale omstandigheden voor radioweerstand te ontwikkelen.

De normalisatie van pathologische vaten geïnduceerd door angiogeneseremmers leidt tot een afname van hypoxie en verhoogt zo de radiogevoeligheid van tumorcellen en endotheelcellen.

In klinische setting zijn enkele studies gepubliceerd over behandelingen die bestralingstherapie en angiogene remmers combineren. De hoofdstudie werd uitgevoerd voor rectumcarcinoom (9), waaruit een veiligheidsprofiel bleek van een gecombineerd schema van bevacizumab en capecitabine in combinatie met preoperatieve bekkenbestraling. Werkzaamheidsgegevens zijn bemoedigend (downstaging voor 9/11 patiënten, histologische regressie voor 5 patiënten). Soortgelijke conclusies kunnen worden getrokken uit een andere studie die werd uitgevoerd bij patiënten met inoperabel pancreascarcinoom die werden behandeld met radiochemotherapie waaronder bevacizumab, wat leidde tot een objectieve respons bij 9 patiënten (20%), waarvan 4 aan het eind van de radiochemotherapie opereerbaar waren.

Interessant is dat deze gecombineerde aanpak interessant lijkt voor hersentumoren, zoals blijkt uit een recent gepubliceerde studie uitgevoerd door Narayana bij de eerstelijnsbehandeling van gliomen. Deze fase 2-studie combineerde temozolomide-chemotherapie met bevacizumab-toediening voor een dosis van 10 m/kg op D14 en D28 tijdens de radiotherapie (totale dosis van 59,40 Gy afgegeven aan het tumorvolume). Er werd een veelbelovend responspercentage waargenomen: 7% volledige respons en 93% partiële respons, de 1-jaars progressievrije overleving was 59,3%. De auteurs bevestigen de haalbaarheid van deze gecombineerde aanpak (13/15 patiënten voltooiden hun behandeling). Drie graad 3-4 hematologische toxiciteiten en 4 niet-hematologische toxiciteiten (trombo-embolie en HTA) zijn gerelateerd. Geen intracerebrale bloeding of overlijden gerelateerd aan de behandeling werd gemeld.

Deze resultaten wijzen op een mogelijke manier van innovatieve strategieën bij de therapeutische behandeling van hersenmetastasen, door combinatie van bevacizumab en bestralingstherapie van de hele hersenen. Bovendien is bevacizumab nu geïndiceerd voor verschillende gevorderde en/of uitgezaaide kankers, maar de toediening ervan blijft theoretisch gecontra-indiceerd voor patiënten met hersenmetastasen, vanwege de angst voor een mogelijke hersenbloeding. Dit risico blijft echter laag, zoals blijkt uit verschillende onderzoeken.

Veiligheidsgegevens die zijn geregistreerd met glioblastomen zijn geruststellend, maar het is essentieel om de optimale dosis van bevacizumab te bepalen in combinatie met bestraling van de gehele hersenen met een dosis van 30 Gy. is het belangrijk om meerdere doseringen van bevacizumab te testen in combinatie met bestraling van de hersenen: uit voorzorg hebben we gekozen voor een conventionele fractionering van 15 Gy in 2 fracties van drie weken. Ten tweede, gezien de goede verdraagbaarheid van deze modaliteit in combinatie met drie dosisniveaus van gebruikte bevacizumab, stellen we voor om fase 1 voort te zetten volgens het schema dat gewoonlijk wordt gebruikt in palliatieve situaties (30 Gy in 10 fracties en 2 weken) in combinatie met Avastin bij een dosis van 15 mg/kg, waarbij een maximale beperkende toxiciteit is waargenomen.