Valutazione della sicurezza di una combinazione di radioterapia cerebrale e bevacizumab (Avastin®) per il trattamento delle metastasi cerebrali

Le metastasi cerebrali rimangono una complicanza comune di molti tumori solidi, che si verificano dal 10 al 20% dei pazienti con cancro e l'incidenza può insorgere fino al 20-40% nelle serie di autopsie. Nonostante il trattamento, l'esito del paziente è scarso e le metastasi cerebrali diventano una delle principali cause di morte per cancro.

Alcuni studi recenti hanno mostrato un aumento dell'incidenza di metastasi cerebrali; vengono evocate diverse spiegazioni:

• La maggiore efficacia dell'imaging cerebrale nello screening delle metastasi cerebrali.
• L'aspettativa di vita relativa più lunga dei pazienti oncologici in correlazione con terapie più efficaci (nuovi farmaci chemioterapici, terapie mirate) per le metastasi viscerali e ossee, ma senza effetto sul rischio di metastasi cerebrali (effetto santuario),

Gestione terapeutica delle metastasi cerebrali: standard di cura e strategie di miglioramento

Per i pazienti con scarse speranze di sopravvivenza, il trattamento è limitato alle migliori cure di supporto con intento palliativo. Al contrario, un trattamento specifico delle metastasi cerebrali deve essere proposto quando ci si può aspettare un reale beneficio.

La chirurgia o la radiochirurgia sono indicate per un coinvolgimento cerebrale limitato (da 1 a 3 metastasi).

In caso di localizzazioni multiple, la radioterapia dell'intero cervello (WBRT) è l'approccio più comune; tuttavia questo trattamento è realizzato con un intento palliativo: il controllo dei sintomi neurologici e dell'edema cerebrale.

In letteratura, si prevede un tasso di risposta obiettiva del 50-60% dalla WBRT, ma la maggior parte di questi pazienti ricadrà e morirà per metastasi cerebrali, con un tempo di sopravvivenza mediano compreso tra 4 e 6 mesi.

Considerando questi scarsi risultati, sembra fondamentale sviluppare alcune strategie innovative, al fine di migliorare la speranza di sopravvivenza per questi pazienti.

Diversi approcci concomitanti sono stati testati in associazione con WBRT (citotossici come temozolomide, radio-sensibilizzanti come efaproxiral) e più recentemente sono state sviluppate combinazioni di radioterapia con terapia mirata a diverse vie di segnalazione, ad esempio con lapatinib per la via HER2. Anche le terapie mirate che agiscono sulla neoangiogenesi sembrano poter essere considerate un interessante asse di ricerca.

Utilizzo razionale degli inibitori dell'angiogenesi per il trattamento delle metastasi cerebrali

La neo-angiogenesi svolge un ruolo importante nella crescita delle metastasi cerebrali, agendo su diversi meccanismi come la neo-angiogenesi tumorale (mediante lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni), la cooptazione con vasi sanguigni esistenti e l'aumento della permeabilità vascolare. Pertanto, gli inibitori dell'angiogenesi, in particolare gli agenti che prendono di mira la via VEGF/VEGFR, potrebbero essere interessanti nel trattamento delle metastasi cerebrali.

Nei modelli preclinici, il VEGF è il mediatore meglio caratterizzato dell'angiogenesi e il suo ruolo è stato evidenziato nello sviluppo delle metastasi cerebrali: aumento della trasmigrazione delle cellule tumorali attraverso la barriera emato-encefalica mediante un effetto dirompente dipendente dal VEGF, effetto anti-apoptotico del VEGF per azione paracrina.

Questi dati suggeriscono un effetto terapeutico degli agenti mirati al VEGF sulle metastasi cerebrali e una diminuzione dello sviluppo di metastasi cerebrali è stata osservata in alcune terapie anti-VEGF anti-sens.

Inoltre, il VEGF coinvolge la permeabilità vascolare e questo meccanismo è importante nello sviluppo dell'edema peritumorale.

I trattamenti antiangiogenici si dividono in due gruppi: da un lato gli inibitori dell'angiogenesi (che agiscono mediante la normalizzazione della vascolarizzazione tumorale esistente e attraverso una ridotta formazione di nuovi vasi sanguigni) e dall'altro gli agenti di distruzione vascolare (che possono distruggere i vasi patologici ).

Per i tumori cerebrali, la maggior parte degli studi si è concentrata sul ruolo degli inibitori dell'angiogenesi. Di particolare interesse, le terapie anti-VEGF, in particolare il bevacizumab, sono state testate in ambito clinico. Bevacizumab, un anticorpo monoclonale ricombinante mirato al VEGF, previene la fissazione del VEGF ai recettori 1 e 2 del VEGF sulle cellule endoteliali, con un effetto neutralizzante sull'azione del VEGF.

In clinica, recenti studi hanno mostrato un significativo beneficio del bevacizumab (Avastin®) nel trattamento dei tumori cerebrali primari, come dimostrato da Vredenburgh et al. per pazienti con gliomi ricorrenti; questi dati confermano un effetto sinergico con la chemioterapia. Allo stesso modo, una potenziale azione sinergica in un approccio combinato con la radioterapia sembra essere un'interessante via terapeutica.

Razionale per combinare gli inibitori dell'angiogenesi con la radioterapia

Nel tumore, la neoangiogenesi patologica riduce la diffusione dell'ossigeno, e di conseguenza favorisce l'ipossia. L'ipossia è una delle principali cause di radioresistenza.

Le radiazioni ionizzanti inducono ipossia transitoria nella zona centrale del tumore, aumentando la produzione di VEGF e di conseguenza la neoangiogenesi. Questo "circolo vizioso" consente lo sviluppo di condizioni ottimali per la radioresistenza.

La normalizzazione dei vasi patologici indotta dagli inibitori dell'angiogenesi porta ad una diminuzione dell'ipossia e quindi aumenta la radiosensibilità delle cellule tumorali e delle cellule endoteliali.

In ambito clinico, sono stati pubblicati alcuni studi sui trattamenti che combinano radioterapia e inibitori angiogenici. Lo studio principale è stato condotto per il carcinoma del retto (9), mostrando un profilo di sicurezza di uno schema combinato di bevacizumab e capecitabina in associazione con l'irradiazione pelvica preoperatoria. I dati di efficacia sono incoraggianti (downstaging per 9/11 pazienti, regressione istologica per 5 pazienti). Conclusioni simili possono essere tratte da un altro studio condotto su pazienti con carcinoma pancreatico non resecabile trattati con una radio-chemioterapia comprendente bevacizumab, che ha portato a una risposta obiettiva per 9 pazienti (20%), 4 dei quali erano operabili al termine della radio-chemioterapia.

È interessante notare che questo approccio combinato sembra interessante per i tumori cerebrali, come dimostrato da un recente studio pubblicato condotto da Narayana nel trattamento di prima linea dei gliomi. Questo studio di fase 2 ha combinato la chemioterapia con temozolomide e la somministrazione di bevacizumab per una dose di 10 m/kg a D14 e D28 durante il corso della radioterapia (dose totale di 59,40 Gy erogata al volume tumorale). È stato osservato un tasso di risposta promettente: 7% di risposta completa e 93% di risposta parziale, la sopravvivenza libera da progressione a 1 anno è stata del 59,3%. Gli autori confermano la fattibilità di questo approccio combinato (13 pazienti su 15 hanno completato il trattamento). Tre tossicità ematologiche di grado 3-4 e 4 tossicità non ematologiche (tromboembolia e HTA) sono correlate. Non è stata segnalata alcuna emorragia intracerebrale o morte correlata al trattamento.

Questi risultati indicano una possibile via di strategie innovative nella gestione terapeutica delle metastasi cerebrali, mediante associazione di bevacizumab e radioterapia dell'intero cervello. Inoltre, il bevacizumab è ora indicato per diversi tumori avanzati e/o metastatici, ma la sua somministrazione rimane teoricamente controindicata per i pazienti con metastasi cerebrali, a causa del timore di una potenziale emorragia cerebrale. Tuttavia, questo rischio rimane basso, come dimostrato da diversi studi.

I dati sulla sicurezza registrati con i glioblastomi sono rassicuranti, tuttavia, è essenziale determinare il livello di dose ottimale di bevacizumab quando combinato con l'irradiazione dell'intero cervello a una dose di 30 Gy. Pertanto, per lo studio pilota di fase 1 che intendiamo condurre, è È importante testare diversi livelli di dose di bevacizumab in combinazione con l'irradiazione del cervello: per precauzione abbiamo deciso di utilizzare un frazionamento convenzionale di 15 Gy in 2 frazioni tre settimane. In secondo luogo, data la buona tollerabilità di questa modalità in combinazione con tre livelli di dose di bevacizumab utilizzati, proponiamo di continuare la fase 1 secondo lo schema comunemente utilizzato in situazione palliativa (30 Gy in 10 frazioni e 2 settimane) in combinazione con Avastin alla dose di 15 mg/kg, alla quale è stata osservata una tossicità limitante massima.