エストロゲン受容体陽性ステージ IV 乳がんの閉経後患者の治療のための BKM120 とフルベストラント

包含基準:

• 患者は18歳以上である必要があります

• 患者は、次の基準のいずれかによって定義される閉経後の女性である必要があります。

  • 女性 60歳以上
  • 登録前12か月以上に月経が自然停止した45～59歳の女性
  • 45～59歳の女性で、月経停止期間が12か月未満または子宮摘出術に続発し、かつ卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルが施設の基準に従って閉経後の範囲にある（施設の範囲が利用できない場合は> 34.4 IU/L） ) 登録前に
  • ホルモン補充療法を受けている45～59歳の女性で、ホルモン療法を中止し、登録前のFSHレベルが施設の基準に従って閉経後の範囲内（施設の範囲が利用できない場合は> 34.4 IU/L）である。
  • 両側卵巣切除術後の状態
• 患者は治験治療開始前48時間以内に血清妊娠検査が陰性でなければならない（妊娠の可能性のある女性の場合）
• 患者は東部協力腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス =< 2 でなければなりません
• 患者は、組織学的または細胞学的にステージIVまたは転移性の浸潤性乳がんであることが確認されている必要があります（再発の組織学的/細胞学的確認が望ましいですが、必須ではありません）
• 患者は代表的な腫瘍組織標本を用意する必要があります。アーカイブ組織は許可されています
• 原発腫瘍または転移腫瘍のいずれかがエストロゲン受容体陽性でなければなりません（免疫組織化学による腫瘍細胞染色が 1% 以上、または免疫組織化学による Allred スコアが 3 以上）。
• 患者は、固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST) 1.1 基準に従って、測定可能な疾患部位を少なくとも 1 つ有している必要があります。
• 第IB相およびコホートCの最後の10人の患者の資格を得るためには、患者は転移性疾患に対する全身療法（内分泌療法を含む）を3行以内受けていなければならない。 IA相およびコホートCの最初の2人の患者に対する以前の全身療法の回数に制限はない
• 疾患の進行がなく現在フルベストラントを服用している患者が対象となる
• 患者の余命は12週間以上である必要があります

• 患者は、次のように定義される適切な oran 機能を備えていなければなりません。

  • 絶対好中球数 (ANC) >= 1500/uL
  • 血小板数 >= 100,000/μL
  • ヘモグロビン >= 9 g/dL
  • 血清クレアチニン =< 1.5 x 正常値の上限 (ULN)
  • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) が正常範囲内 (または肝臓転移がある場合は =< 3.0 x ULN)
  • 血清ビリルビン =< ULN (肝転移が存在する場合は =< 1.5 x ULN、または十分に立証されているギルバート症候群患者の直接ビリルビンが正常範囲内の総ビリルビン =< 3.0 x ULN)
  • 血清アミラーゼ =< ULN
  • 血清リパーゼ =< ULN
  • マグネシウム >= 正常の下限
  • カリウムは施設の正常範囲内にある
• 患者は国際正規化比 (INR) =< 2 でなければなりません
• 患者は空腹時血漿グルコース =< 120 mg/dL (6.7 mmol/L) でなければなりません。
• 患者は総カルシウム（血清アルブミンで補正）が正常範囲内でなければなりません（悪性高カルシウム血症の制御のためのビスホスホネートの使用は許可されていません）。
• 患者は同意書に署名する能力と意欲がなければなりません

除外基準:

• 患者は以前にP13K阻害剤による治療を受けていてはなりません
• 患者はBKM120またはその賦形剤に対する既知の過敏症を有してはなりません

• 患者には未治療の脳転移があってはなりません。ただし、転移性中枢神経系 (CNS) 腫瘍のある患者は、以下の場合にこの試験に参加できます。

  • 治療完了から4週間（放射線および/または手術を含む）
  • 研究参加時点で臨床的に安定している
  • コルチコステロイド療法を受けていない
• 患者は急性または慢性の肝疾患、腎疾患、または膵炎を患っていてはなりません

• 患者は、治験責任医師または精神科医によって判断された以下の気分障害を患っていてはなりません

  • 医学的に文書化された病歴または活動性の大うつ病エピソード、双極性障害（IまたはII）、強迫性障害、統合失調症、自殺企図または自殺念慮、または殺人念慮の病歴（他者に危害を加える差し迫ったリスク）
  • 有害事象の共通用語基準 (CTCAE) グレード 3 の不安以上
• 患者は、患者健康質問票 (PHQ-9) のカットオフ スコア >= 10、または全般性不安障害 (GAD)-7 気分スケールのカットオフ >= 15 をそれぞれ満たしていない、または次の項目を選択する必要があります。 PHQ-9 の自殺念慮の可能性に関する質問番号 9 に対する 1、2、または 3 の肯定的な回答 (PHQ-9 の合計スコアとは独立)
• 患者はグレード 2 以上の下痢を患っていてはなりません

• 患者は以下のような活動性の心臓病を患っていてはなりません。

  • 多重格子収集 (MUGA) スキャンまたは心エコー図 (ECHO) によって測定された左心室駆出率 (LVEF) < 50%
  • スクリーニング心電図 (ECG) で QTc > 480 ミリ秒 (QTcF 式を使用)
  • 抗狭心症薬の使用が必要な狭心症
  • 良性心室性期外収縮を除く心室性不整脈
  • ペースメーカーを必要とする、または薬で制御できない上室性不整脈および結節性不整脈
  • ペースメーカーが必要な伝導異常
  • 心臓機能の低下を伴う弁膜症
  • 症候性心膜炎

• 患者は、以下のいずれかを含む心機能不全の病歴を有してはなりません。

  • -過去6か月以内の心筋梗塞。LVEF機能の評価で持続的な心臓酵素の上昇または持続的な局所壁異常によって記録される。
  • 記録されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会の機能分類 III ～ IV）
  • 心筋症の記録がある
• 患者は、コントロールが不十分な糖尿病またはステロイド誘発性糖尿病を患っていてはなりません（空腹時血糖値 > 120 mg/dL またはヘモグロビン [Hb] A1c > 7% によって定義されます）
• 患者は、許容できない安全上のリスクを引き起こす可能性がある、またはプロトコルの遵守を損なう可能性のある、他の重篤なおよび/または制御されていない付随病状（活動性または制御されていない感染症など）を同時に患っていてはなりません。
• 患者には肺機能の重大な症状悪化があってはなりません。臨床的に必要な場合は、予測肺容積の測定を含む肺機能検査。肺炎や肺浸潤を除外するには、一酸化炭素 (DLco) の拡散能力、室内空気での安静時の酸素 (O2) 飽和度を考慮する必要があります。
• 患者は、BKM120の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能障害またはGI疾患（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除）を患っていてはなりません。下痢が改善していない患者は、以前に示したように除外されます。
• 患者は造血コロニー刺激成長因子（例：フィルグラスチム[G-CSF]、サルグラモスチム[GM-CSF]）による治療を受けていてはなりません=治験薬開始前2週間以内。エリスロポエチンまたはダルベポエチン療法は、登録の少なくとも2週間前に開始された場合は継続できます。
• 患者は治験薬を開始する前の7日以内に漢方薬や特定の果物を摂取してはなりません。漢方薬には、セントジョーンズワート、カバ、マオウ（馬黄）、イチョウ、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、ヨヒンベ、ノコギリヤシ、高麗人参などが含まれますが、これらに限定されません。果物には、CYP3A 阻害剤が含まれます。セビリア オレンジ、グレープ フルーツ、プメロ、またはエキゾチックな柑橘類
• 患者は、治験薬の開始前に治療を中止するか、別の薬剤に切り替えることができない限り、QT間隔の延長またはトルサード・ド・ポワントを誘発するリスクが既知の薬剤で現在治療を受けていてはなりません。トルサード・ド・ポワントのリスクがある禁止されている QT 延長薬のリストについては、表 5-2 を参照してください。
• 患者はステロイドまたは他の免疫抑制剤による慢性治療を受けていてはなりません。注: 局所的なアプリケーション (例: 発疹)、吸入スプレー(例: 閉塞性気道疾患）、点眼薬または局所注射（例： 関節内）は許可されます。過去に治療を受けた脳転移があり、安定した低用量のコルチコステロイド治療を受けている患者（例： 研究治療開始前の少なくとも14日間のデキサメタゾン2mg/日、プレドニゾロン10mg/日）が適格である
• 患者は、治験薬の開始前に治療を中止するか、別の薬剤に切り替えることができない限り、アイソザイムチトクロム P450、ファミリー 3、サブファミリー A (CYP3A) の中等度または強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている薬剤で現在治療を受けてはなりません (注意してください) CYP3Aの弱い阻害剤との併用は許可されています）
• 患者は、治験薬の開始前に4週間未満（ニトロソ尿素、抗体またはマイトマイシン-Cの場合は6週間）化学療法または標的抗がん療法を受けていない必要があります
• 残留毒性のある患者は、試験開始前にすべての毒性がグレード 1 未満に回復しない限り登録できない場合があります。
• 患者は、治験薬の開始前に、有効半減期が 5 未満の継続的または断続的な小分子治療薬（モノクローナル抗体を除く）を受けていてはなりません。患者はそのような治療法の副作用から回復したに違いない
• 患者は治験薬の開始前に広視野放射線療法 = < 4 週間、または緩和のための限定的照射 = < 2 週間を受けていてはなりません。患者はそのような治療法の副作用から回復したに違いない
• 患者は治験薬開始前2週間以内に大手術を受けていないこと。患者はそのような治療法の副作用から回復したに違いない
• 患者は現在、治療用量のワルファリンナトリウムまたは他のクマジン誘導体抗凝固薬を服用していてはなりません
• 患者はヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染症の既知の診断を受けていてはなりません
• 患者は、治癒した皮膚の基底細胞癌または切除された子宮頸部上皮内癌を除き、3年以内に別の悪性腫瘍の病歴を有してはなりません