BKM120 et Fulvestrant pour le traitement des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein de stade IV avec récepteurs aux œstrogènes positifs

Critère d'intégration:

• Le patient doit avoir ≥ 18 ans

• La patiente doit être une femme ménopausée, définie par l'un des critères suivants :

  • Femmes ≥ 60 ans
  • Femmes âgées de 45 à 59 ans avec arrêt spontané des règles ≥ 12 mois avant l'enregistrement
  • Femmes âgées de 45 à 59 ans avec un arrêt des menstruations d'une durée < 12 mois ou secondaire à une hystérectomie ET un taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique selon les normes institutionnelles (ou > 34,4 UI/L si la plage institutionnelle n'est pas disponible ) avant l'inscription
  • Femmes âgées de 45 à 59 ans sous hormonothérapie substitutive qui ont arrêté l'hormonothérapie ET un taux de FSH dans la plage postménopausique selon les normes institutionnelles (ou > 34,4 UI/L si la plage institutionnelle n'est pas disponible) avant l'inscription
  • Statut post ovariectomie chirurgicale bilatérale
• La patiente doit avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 48 heures précédant le début du traitement à l'étude (si une femme en âge de procréer)
• Le patient doit avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• La patiente doit avoir un cancer du sein invasif confirmé histologiquement ou cytologiquement de stade IV ou métastatique (confirmation histologique/cytologique de la récidive préférée, mais pas obligatoire)
• Le patient doit disposer d'un échantillon représentatif de tissu tumoral ; les tissus d'archives sont autorisés
• La tumeur primaire ou métastatique doit être positive pour le récepteur des œstrogènes (>= 1 % de coloration des cellules tumorales par immunohistochimie ou un score Allred >= 3 par immunohistochimie)
• Le patient doit avoir au moins un site de maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1.
• Le patient ne doit pas avoir eu plus de 3 lignes de traitement systémique (y compris l'hormonothérapie) pour la maladie métastatique pour être éligible à la phase IB et les 10 derniers patients de la cohorte C ; il n'y a pas de limitation du nombre de traitements systémiques antérieurs pour la phase IA et les 2 premiers patients de la cohorte C
• Les patients qui prennent actuellement du fulvestrant sans progression de la maladie sont éligibles
• Le patient doit avoir une espérance de vie >= 12 semaines

• Le patient doit avoir une fonction oran adéquate telle que définie comme :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/uL
  • Numération plaquettaire >= 100 000/uL
  • Hémoglobine >= 9 g/dL
  • Créatinine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) dans la plage normale (ou = < 3,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
  • Bilirubine sérique = < LSN (ou = < 1,5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes ; ou bilirubine totale = < 3,0 x LSN avec une bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté)
  • Amylase sérique =< LSN
  • Lipase sérique =< LSN
  • Magnésium >= la limite inférieure de la normale
  • Potassium dans les limites normales de l'établissement
• Le patient doit avoir un rapport international normalisé (INR) = < 2
• Le patient doit avoir une glycémie à jeun = < 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Le patient doit avoir un calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) dans les limites normales (l'utilisation de bisphosphonates pour le contrôle de l'hypercalcémie maligne n'est pas autorisée)
• Le patient doit être capable et disposé à signer le formulaire de consentement

Critère d'exclusion:

• Le patient ne doit pas avoir reçu de traitement antérieur avec un inhibiteur de P13K
• Le patient ne doit pas présenter d'hypersensibilité connue au BKM120 ou à ses excipients

• Le patient ne doit pas avoir de métastases cérébrales non traitées ; cependant, les patients atteints de tumeurs métastatiques du système nerveux central (SNC) peuvent participer à cet essai si le patient est :

  • 4 semaines à compter de la fin du traitement (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie)
  • Cliniquement stable au moment de l'entrée dans l'étude
  • Ne pas recevoir de corticothérapie
• Le patient ne doit pas avoir de maladie hépatique aiguë ou chronique, de maladie rénale ou de pancréatite

• Le patient ne doit présenter aucun des troubles de l'humeur suivants, à en juger par l'investigateur ou un psychiatre

  • Antécédents médicalement documentés ou épisode dépressif majeur actif, trouble bipolaire (I ou II), trouble obsessionnel-compulsif, schizophrénie, antécédents de tentative ou d'idée suicidaire, ou idée d'homicide (risque immédiat de nuire à autrui)
  • Anxiété de grade 3 supérieure ou égale aux Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE)
• Le patient ne doit pas atteindre le score seuil de >= 10 dans le questionnaire de santé du patient (PHQ-9) ou un seuil de >= 15 dans l'échelle d'humeur du trouble d'anxiété généralisée (GAD)-7, respectivement, ou sélectionner un réponse positive de 1, 2 ou 3 à la question numéro 9 concernant le potentiel de pensées suicidaires dans le PHQ-9 (indépendamment du score total du PHQ-9)
• Le patient ne doit pas avoir de diarrhée >= grade 2

• Le patient ne doit pas avoir de maladie cardiaque active, y compris l'un des éléments suivants :

  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par un balayage à acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO)
  • QTc > 480 msec sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG) (en utilisant la formule QTcF)
  • Angine de poitrine nécessitant l'utilisation de médicaments anti-angineux
  • Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes
  • Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments
  • Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque
  • Maladie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque
  • Péricardite symptomatique

• Le patient ne doit pas avoir d'antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

  • Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, documenté par des enzymes cardiaques élevées persistantes ou des anomalies persistantes de la paroi régionale lors de l'évaluation de la fonction FEVG
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
  • Cardiomyopathie documentée
• Le patient ne doit pas avoir de diabète sucré mal contrôlé ou de diabète sucré induit par les stéroïdes (défini par une glycémie à jeun> 120 mg / dL ou une hémoglobine [Hb] A1c> 7%)
• Le patient ne doit pas avoir d'autres conditions médicales concomitantes graves et/ou incontrôlées (par exemple, une infection active ou incontrôlée) qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole
• Le patient ne doit pas présenter de détérioration symptomatique significative de la fonction pulmonaire ; si cliniquement indiqué, tests de la fonction pulmonaire, y compris les mesures des volumes pulmonaires prévus ; la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLco), la saturation en oxygène (O2) au repos dans l'air ambiant doivent être prises en compte pour exclure une pneumonite ou des infiltrats pulmonaires
• Le patient ne doit pas présenter d'altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou de maladie gastro-intestinale susceptible d'altérer de manière significative l'absorption du BKM120 (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle) ; les patients souffrant de diarrhée non résolue seront exclus comme indiqué précédemment
• Le patient ne doit pas avoir été traité avec des facteurs de croissance hématopoïétiques stimulant les colonies (par exemple, filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) = < 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ; le traitement à l'érythropoïétine ou à la darbépoétine, s'il est initié au moins 2 semaines avant l'inscription, peut être poursuivi
• Le patient ne doit pas avoir pris de médicaments à base de plantes et certains fruits dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude ; les médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter : le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng ; les fruits comprennent les inhibiteurs du CYP3A les oranges de Séville, les pamplemousses, les pomelos ou les agrumes exotiques
• Le patient ne doit pas recevoir actuellement de traitement avec des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes, sauf si le traitement peut être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude ; veuillez vous référer au tableau 5-2 pour une liste des médicaments interdits allongeant l'intervalle QT avec risque de torsades de pointes
• Le patient ne doit pas recevoir de traitement chronique avec des stéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur ; Remarque : les applications topiques (par ex. éruption cutanée), les sprays inhalés (par ex. obstructives des voies respiratoires), collyre ou injections locales (par ex. intra-articulaire) sont autorisés ; les patients avec des métastases cérébrales précédemment traitées qui sont sous traitement stable de corticostéroïdes à faible dose (par ex. dexaméthasone 2 mg/jour, prednisolone 10 mg/jour) pendant au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude sont éligibles
• Le patient ne doit pas être actuellement traité avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants de l'isoenzyme cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A), sauf si le traitement peut être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude (veuillez noter que le co-traitement avec des inhibiteurs faibles du CYP3A est autorisé)
• Le patient ne doit pas avoir reçu de chimiothérapie ou de thérapie anticancéreuse ciblée = < 4 semaines (6 semaines pour la nitrosourée, les anticorps ou la mitomycine-C) avant le début du médicament à l'étude
• Le patient présentant des toxicités résiduelles ne peut pas être inscrit à moins que toutes les toxicités ne se rétablissent à =< grade 1 avant de commencer l'essai
• Le patient ne doit pas avoir reçu de traitement continu ou intermittent à petites molécules (à l'exclusion des anticorps monoclonaux) = < 5 demi-vies efficaces avant le début du médicament à l'étude ; le patient doit avoir récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie
• Le patient ne doit pas avoir reçu de radiothérapie à champ large = < 4 semaines ou de radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs = < 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ; le patient doit avoir récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie
• Le patient ne doit pas avoir subi de chirurgie majeure = < 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ; le patient doit avoir récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie
• Le patient ne doit pas prendre actuellement des doses thérapeutiques de warfarine sodique ou de tout autre anticoagulant dérivé de Coumadin
• Le patient ne doit pas avoir de diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Le patient ne doit pas avoir d'antécédents d'autre tumeur maligne dans les 3 ans, à l'exception du carcinome basocellulaire guéri de la peau ou du carcinome excisé in situ du col de l'utérus