BKM120 i fulwestrant w leczeniu pacjentek po menopauzie z rakiem piersi IV stopnia z dodatnim receptorem estrogenowym

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent musi mieć ukończone 18 lat

• Pacjentka musi być kobietą po menopauzie, zdefiniowaną na podstawie jednego z następujących kryteriów:

  • Kobiety ≥ 60 lat
  • Kobiety w wieku 45-59 lat ze spontanicznym ustaniem miesiączki ≥ 12 miesięcy przed rejestracją
  • Kobiety w wieku 45-59 lat z ustaniem miesiączki trwającej < 12 miesięcy lub w następstwie histerektomii ORAZ poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym zgodnie ze standardami instytucjonalnymi (lub > 34,4 j.m./l, jeśli zakres instytucjonalny nie jest dostępny) ) przed rejestracją
  • Kobiety w wieku 45-59 lat stosujące hormonalną terapię zastępczą, które przerwały terapię hormonalną ORAZ poziom FSH w zakresie pomenopauzalnym zgodnie ze standardami instytucjonalnymi (lub > 34,4 IU/l, jeśli zakres instytucjonalny nie jest dostępny) przed rejestracją
  • Stan po obustronnym chirurgicznym wycięciu jajników
• Pacjentka musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 48 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem (jeśli jest kobietą w wieku rozrodczym)
• Pacjent musi mieć status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Pacjent musi mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie inwazyjnego raka piersi w IV stopniu zaawansowania lub z przerzutami (preferowane, ale niewymagane, potwierdzenie histologiczne/cytologiczne wznowy)
• Pacjent musi mieć dostęp do reprezentatywnej próbki tkanki nowotworowej; dopuszczalna jest tkanka archiwalna
• Guz pierwotny lub przerzutowy musi być dodatni pod względem receptora estrogenowego (>= 1% barwienia komórek nowotworowych metodą immunohistochemiczną lub wynik Allred >= 3 metodą immunohistochemiczną)
• U pacjenta musi występować co najmniej jedno ognisko mierzalnej choroby zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Pacjent musi mieć nie więcej niż 3 linie leczenia systemowego (w tym terapię hormonalną), aby choroba przerzutowa kwalifikowała się do fazy IB i ostatnich 10 pacjentów z kohorty C; nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii ogólnoustrojowych dla fazy IA i pierwszych 2 pacjentów z kohorty C
• Kwalifikują się pacjenci, którzy obecnie przyjmują fulwestrant bez progresji choroby
• Oczekiwana długość życia pacjenta musi wynosić >= 12 tygodni

• Pacjent musi mieć odpowiednią funkcję oran zdefiniowaną jako:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ul
  • Liczba płytek krwi >= 100 000/ul
  • Hemoglobina >= 9 g/dl
  • Kreatynina w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) w prawidłowym zakresie (lub =< 3,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
  • Stężenie bilirubiny w surowicy =< ULN (lub =< 1,5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby; lub bilirubina całkowita =< 3,0 x GGN przy bilirubinie bezpośredniej w prawidłowym zakresie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta)
  • Amylaza w surowicy =< GGN
  • Lipaza w surowicy =< GGN
  • Magnez >= dolna granica normy
  • Potas w granicach normy dla instytucji
• Pacjent musi mieć międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 2
• Pacjent musi mieć stężenie glukozy w osoczu na czczo =< 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Całkowity poziom wapnia (skorygowany o zawartość albuminy w surowicy) u pacjenta musi mieścić się w prawidłowych granicach (niedozwolone jest stosowanie bisfosfonianów w celu kontrolowania hiperkalcemii złośliwej)
• Pacjent musi być zdolny i chętny do podpisania formularza zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent nie mógł być wcześniej leczony inhibitorem P13K
• U pacjenta nie może występować nadwrażliwość na BKM120 lub na jego substancje pomocnicze

• Pacjent nie może mieć nieleczonych przerzutów do mózgu; jednak pacjenci z przerzutowymi guzami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) mogą uczestniczyć w tym badaniu, jeśli pacjent:

  • 4 tygodnie od zakończenia terapii (w tym radioterapii i/lub operacji)
  • Klinicznie stabilny w momencie włączenia do badania
  • Brak leczenia kortykosteroidami
• Pacjent nie może mieć ostrej ani przewlekłej choroby wątroby, choroby nerek ani zapalenia trzustki

• W ocenie badacza lub psychiatry pacjent nie może mieć żadnego z poniższych zaburzeń nastroju

  • Udokumentowana medycznie historia lub czynny epizod dużej depresji, zaburzenia afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym)
  • Większy lub równy lękowi stopnia 3 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
• Pacjent nie może osiągnąć wartości odcięcia >= 10 w Kwestionariuszu Zdrowia Pacjenta (PHQ-9) lub wartości odcięcia >= 15 w skali nastroju Uogólnionego Zaburzenia Lękowego (GAD) -7 lub wybrać pozytywna odpowiedź 1, 2 lub 3 na pytanie nr 9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli samobójczych w PHQ-9 (niezależnie od wyniku całkowitego PHQ-9)
• Pacjent nie może mieć biegunki >= stopnia 2

• Pacjent nie może mieć czynnej choroby serca, w tym żadnej z poniższych:

  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu Multiple Grated (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
  • QTc > 480 ms w elektrokardiogramie przesiewowym (EKG) (przy użyciu wzoru QTcF)
  • Angina pectoris, która wymaga stosowania leków przeciwdławicowych
  • Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
  • Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami
  • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca
  • Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca
  • Objawowe zapalenie osierdzia

• Pacjent nie może mieć historii dysfunkcji serca, w tym którejkolwiek z poniższych:

  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, udokumentowany utrzymującym się podwyższonym poziomem enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie czynności LVEF
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
  • Udokumentowana kardiomiopatia
• Pacjent nie może mieć źle kontrolowanej cukrzycy ani cukrzycy wywołanej steroidami (zdefiniowanej jako stężenie glukozy na czczo >120 mg/dl lub stężenie hemoglobiny [Hb] A1c > 7%)
• Pacjent nie może mieć żadnych innych współistniejących ciężkich i/lub niekontrolowanych schorzeń (np. aktywnej lub niekontrolowanej infekcji), które mogłyby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić przestrzeganiu protokołu
• U pacjenta nie może występować istotne objawowe pogorszenie czynności płuc; jeśli istnieją wskazania kliniczne, badania czynnościowe płuc, w tym pomiary przewidywanej objętości płuc; pojemność dyfuzyjna tlenku węgla (DLco), wysycenie tlenem (O2) w spoczynku w powietrzu pokojowym, aby wykluczyć zapalenie płuc lub nacieki płucne
• Pacjent nie może mieć upośledzenia funkcji przewodu pokarmowego ani choroby przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie BKM120 (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego); pacjenci z nieuleczalną biegunką zostaną wykluczeni, jak wskazano wcześniej
• Pacjent nie mógł być leczony żadnymi czynnikami wzrostu stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. filgrastymem [G-CSF], sargramostymem [GM-CSF]) =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem podawania badanego leku; terapia erytropoetyną lub darbepoetyną, jeśli została rozpoczęta co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem, może być kontynuowana
• Pacjent nie może przyjmować leków ziołowych ani niektórych owoców w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku; leki ziołowe obejmują między innymi: ziele dziurawca zwyczajnego, kava, efedrynę (ma huang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń; owoce obejmują inhibitory CYP3A pomarańcze sewilskie, grejpfruty, pummelos lub egzotyczne owoce cytrusowe
• Pacjent nie może być obecnie leczony lekami o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywoływania torsades de pointes, chyba że leczenie można przerwać lub zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem; proszę zapoznać się z Tabelą 5-2, aby zapoznać się z listą zabronionych leków wydłużających odstęp QT z ryzykiem wystąpienia Torsades de Pointes
• Pacjent nie może być przewlekle leczony sterydami lub innym lekiem immunosupresyjnym; Uwaga: zastosowania miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. obturacyjne choroby dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe zastrzyki (np. dostawowe) są dozwolone; u pacjentów z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, którzy otrzymują stabilne leczenie małymi dawkami kortykosteroidów (np. deksametazon 2 mg/dobę, prednizolon 10 mg/dobę) przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania kwalifikują się
• Pacjent nie może być obecnie leczony lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A (CYP3A), chyba że leczenie można przerwać lub zmienić na inny lek przed rozpoczęciem stosowania badanego leku (należy zwrócić uwagę że dozwolone jest jednoczesne leczenie słabymi inhibitorami CYP3A)
• Pacjent nie mógł otrzymywać chemioterapii ani celowanej terapii przeciwnowotworowej =< 4 tygodnie (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, przeciwciał lub mitomycyny-C) przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
• Pacjenta z jakąkolwiek resztkową toksycznością nie można włączyć do badania, chyba że wszystkie objawy toksyczności powrócą do =< stopnia 1 przed rozpoczęciem badania
• Pacjent nie mógł otrzymywać żadnych leków małocząsteczkowych w sposób ciągły lub przerywany (z wyłączeniem przeciwciał monoklonalnych) =< 5 efektywnych okresów półtrwania przed rozpoczęciem badania leku; pacjent musiał wyleczyć się ze skutków ubocznych takiej terapii
• Pacjent nie mógł otrzymać radioterapii szerokopolowej =< 4 tygodnie lub ograniczonej radioterapii polowej w celu leczenia paliatywnego =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem; pacjent musiał wyleczyć się ze skutków ubocznych takiej terapii
• Pacjent nie mógł przejść poważnej operacji =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku; pacjent musiał wyleczyć się ze skutków ubocznych takiej terapii
• Pacjent nie może obecnie przyjmować terapeutycznych dawek warfaryny sodowej ani żadnego innego antykoagulantu będącego pochodną kumadyny
• Pacjent nie może mieć znanego rozpoznania zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Pacjentka nie może mieć historii innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub wyciętego raka in situ szyjki macicy