BKM120 和氟维司群治疗绝经后雌激素受体阳性 IV 期乳腺癌患者

纳入标准：

• 患者必须年满 18 岁

• 患者必须是绝经后妇女，符合以下标准之一：

  • ≥ 60 岁的女性
  • 年龄在 45-59 岁之间且注册前月经自发停止 ≥ 12 个月的女性
  • 45-59 岁的女性，月经停止持续时间 < 12 个月或继发于子宫切除术并且促卵泡激素 (FSH) 水平在绝经后范围内根据机构标准（或 > 34.4 IU/L，如果机构范围不可用） ) 注册前
  • 年龄在 45-59 岁接受激素替代治疗且已停止激素治疗且 FSH 水平在登记前根据机构标准处于绝经后范围内（或 > 34.4 IU/L，如果机构范围不可用）的女性
  • 双侧卵巢切除术后状态
• 患者在开始研究治疗前 48 小时内的血清妊娠试验必须呈阴性（如果是有生育能力的女性）
• 患者必须具有东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
• 患者必须具有经组织学或细胞学证实的浸润性乳腺癌，该乳腺癌为 IV 期或转移性（首选复发的组织学/细胞学证实，但不是必需的）
• 患者必须有代表性的肿瘤组织标本可用；允许存档组织
• 原发性或转移性肿瘤必须对雌激素受体呈阳性（通过免疫组织化学 >= 1% 的肿瘤细胞染色或通过免疫组织化学的 Allred 评分 >= 3）
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 标准，患者必须至少有一个可测量的疾病部位
• 患者必须接受过不超过 3 线的转移性疾病全身治疗（包括内分泌治疗），才有资格进入 IB 期和队列 C 的最后 10 名患者；对 IA 期和队列 C 的前 2 名患者的先前全身治疗的数量没有限制
• 目前正在服用氟维司群且疾病没有进展的患者符合条件
• 患者的预期寿命必须 >= 12 周

• 患者必须具有足够的口腔功能，定义如下：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/uL
  • 血小板计数 >= 100,000/uL
  • 血红蛋白 >= 9 克/分升
  • 血清肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
  • 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 在正常范围内（或 =< 3.0 x ULN，如果存在肝转移）
  • 血清胆红素 =< ULN（或 =< 1.5 x ULN，如果存在肝转移；或总胆红素 =< 3.0 x ULN，且直接胆红素在有据可查的吉尔伯特综合征患者的正常范围内）
  • 血清淀粉酶 =< ULN
  • 血清脂肪酶 =< ULN
  • 镁 >= 正常值下限
  • 钾在机构的正常范围内
• 患者必须具有国际标准化比值 (INR) =< 2
• 患者的空腹血糖必须 =< 120 mg/dL (6.7 mmol/L)
• 患者的总钙（针对血清白蛋白校正）必须在正常范围内（不允许使用双膦酸盐来控制恶性高钙血症）
• 患者必须能够并愿意签署同意书

排除标准：

• 患者之前不得接受过 P13K 抑制剂治疗
• 患者不得对 BKM120 或其赋形剂有已知的超敏反应

• 患者不得有未经治疗的脑转移；但是，转移性中枢神经系统 (CNS) 肿瘤患者如果符合以下条件，则可以参加该试验：

  • 治疗完成后 4 周（包括放疗和/或手术）
  • 进入研究时临床稳定
  • 未接受皮质类固醇治疗
• 患者不得患有急性或慢性肝病、肾病或胰腺炎

• 根据研究者或精神科医生的判断，患者不得患有以下任何情绪障碍

  • 有医学记录的重度抑郁发作史或活动性重度抑郁症、双相情感障碍（I 或 II）、强迫症、精神分裂症、自杀企图或意念或杀人意念的历史（伤害他人的直接风险）
  • 大于或等于不良事件通用术语标准 (CTCAE) 3 级焦虑
• 患者不得分别达到患者健康问卷 (PHQ-9) 中 >= 10 的分界点或广泛性焦虑症 (GAD)-7 情绪量表中 >= 15 的分界点，或者选择一个对 PHQ-9 中关于潜在自杀念头的问题 9 的正面回答为 1、2 或 3（独立于 PHQ-9 的总分）
• 患者不得有 >= 2 级腹泻

• 患者不得患有活动性心脏病，包括以下任何一项：

  • 通过多重光栅采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%
  • QTc > 480 毫秒筛查心电图 (ECG)（使用 QTcF 公式）
  • 需要使用抗心绞痛药物的心绞痛
  • 除良性室性早搏外的室性心律失常
  • 需要起搏器或药物无法控制的室上性和结性心律失常
  • 需要起搏器的传导异常
  • 心脏功能受损的瓣膜病
  • 症状性心包炎

• 患者不得有心功能障碍病史，包括以下任何一项：

  • 最近 6 个月内发生过心肌梗死，通过评估 LVEF 功能时心肌酶持续升高或持续局部壁异常来证明
  • 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）
  • 有记录的心肌病
• 患者不得患有控制不佳的糖尿病或类固醇诱发的糖尿病（定义为空腹血糖 >120 mg/dL 或血红蛋白 [Hb] A1c > 7%）
• 患者不得有任何其他并发的严重和/或不受控制的伴随医疗条件（例如，活动性或不受控制的感染）可能导致不可接受的安全风险或损害对协议的遵守
• 患者不得有明显的肺功能恶化症状；如果有临床指征，肺功能测试包括预测肺容量的测量；应考虑一氧化碳 (DLco) 的扩散能力、室内空气中静止时的氧 (O2) 饱和度，以排除肺炎或肺部浸润
• 患者不得有可能显着改变 BKM120 吸收的胃肠 (GI) 功能损害或胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）；如前所述，将排除腹泻未解决的患者
• 患者在开始研究药物前不得接受任何造血集落刺激生长因子（例如非格司亭 [G-CSF]、沙格司亭 [GM-CSF]）=< 2 周；促红细胞生成素或达比泊汀治疗，如果在入组前至少 2 周开始，可以继续
• 患者在开始研究药物前 7 天内不得服用草药和某些水果；草药包括但不限于：圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏、脱氢表雄酮 (DHEA)、育亨宾、锯棕榈和人参；水果包括 CYP3A 抑制剂塞维利亚橙子、葡萄柚、柚子或异国情调的柑橘类水果
• 患者目前不得接受具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速已知风险的药物治疗，除非在开始研究药物之前可以停止治疗或换用其他药物；有尖端扭转型室性心动过速风险的禁用QT间期延长药物清单见表5-2
• 患者不得接受类固醇或其他免疫抑制剂的长期治疗；注意：局部应用（例如 皮疹），吸入喷雾剂（例如 阻塞性气道疾病）、眼药水或局部注射（例如 关节内）是允许的；接受过稳定的低剂量皮质类固醇治疗（例如 地塞米松 2 毫克/天，泼尼松龙 10 毫克/天）在研究治疗开始前至少 14 天符合条件
• 患者目前不得接受已知为同工酶细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A (CYP3A) 的中度或强抑制剂或诱导剂的药物治疗，除非在开始研究药物之前可以停止治疗或换用不同的药物（请注意允许与 CYP3A 的弱抑制剂共同治疗）
• 在开始研究药物之前，患者不得接受化疗或靶向抗癌治疗 =< 4 周（亚硝基脲、抗体或丝裂霉素 C 为 6 周）
• 除非所有毒性在开始试验前恢复到 =< 1 级，否则不得招募有任何残留毒性的患者
• 在开始研究药物之前，患者不得接受任何连续或间歇的小分子治疗（不包括单克隆抗体）=< 5 个有效半衰期；患者必须已经从这种疗法的副作用中恢复过来
• 在开始研究药物之前，患者不得接受宽视野放疗 =< 4 周或有限视野放疗 =< 2 周；患者必须已经从这种疗法的副作用中恢复过来
• 患者不得在开始研究药物之前未接受过大手术 =< 2 周；患者必须已经从这种疗法的副作用中恢复过来
• 患者目前不得服用治疗剂量的华法林钠或任何其他香豆素衍生物抗凝剂
• 患者不得有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的已知诊断
• 患者在 3 年内不得有其他恶性肿瘤病史，已治愈的皮肤基底细胞癌或切除的宫颈原位癌除外