BKM120 и фулвестрант для лечения пациентов в постменопаузе с раком молочной железы IV стадии с положительной реакцией на рецептор эстрогена

Критерии включения:

• Пациент должен быть ≥ 18 лет

• Пациентка должна быть женщиной в постменопаузе, определяемой по одному из следующих критериев:

  • Женщины ≥ 60 лет
  • Женщины в возрасте 45-59 лет со спонтанным прекращением менструаций ≥ 12 мес до постановки на учет
  • Женщины в возрасте 45–59 лет с прекращением менструаций продолжительностью < 12 месяцев или после гистерэктомии И уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне в соответствии с установленными стандартами (или > 34,4 МЕ/л, если установленный диапазон недоступен). ) до регистрации
  • Женщины в возрасте 45-59 лет, получающие заместительную гормональную терапию, прекратившие гормональную терапию И имеющие уровень ФСГ в постменопаузальном диапазоне в соответствии с установленными стандартами (или > 34,4 МЕ/л, если установленный диапазон недоступен) до регистрации
  • Состояние после двусторонней хирургической овариэктомии
• У пациентки должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 48 часов до начала исследуемого лечения (если женщина детородного возраста).
• Пациент должен иметь рабочий статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• У пациентки должен быть гистологически или цитологически подтвержденный инвазивный рак молочной железы IV стадии или метастатический (гистологическое/цитологическое подтверждение рецидива предпочтительно, но не обязательно).
• Пациент должен иметь в наличии репрезентативный образец опухолевой ткани; разрешена архивная ткань
• Либо первичная, либо метастатическая опухоль должна быть положительной для рецептора эстрогена (> = 1% окрашивания опухолевых клеток с помощью иммуногистохимии или балла Allred> = 3 с помощью иммуногистохимии).
• Пациент должен иметь по крайней мере одну локализацию поддающегося измерению заболевания в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Пациент должен иметь не более 3 линий системной терапии (включая эндокринную терапию) по поводу метастатического заболевания, чтобы иметь право на фазу IB и последних 10 пациентов когорты C; нет ограничений на количество предшествующих системных терапий для фазы IA и первых 2 пациентов когорты C
• Пациенты, которые в настоящее время принимают фулвестрант без прогрессирования заболевания, имеют право на
• Ожидаемая продолжительность жизни пациента должна быть >= 12 недель.

• У пациента должна быть адекватная функция рта, определяемая как:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
  • Количество тромбоцитов >= 100 000/мкл
  • Гемоглобин >= 9 г/дл
  • Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) в пределах нормы (или = < 3,0 x ВГН, если присутствуют метастазы в печени)
  • Билирубин сыворотки = < ВГН (или = < 1,5 x ВГН, если присутствуют метастазы в печени; или общий билирубин = < 3,0 x ВГН с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера)
  • Амилаза сыворотки =< ВГН
  • Липаза сыворотки =< ВГН
  • Магний >= нижняя граница нормы
  • Калий в пределах нормы для учреждения
• Пациент должен иметь международное нормализованное отношение (МНО) = < 2
• У пациента должен быть уровень глюкозы в плазме натощак = < 120 мг/дл (6,7 ммоль/л).
• У пациента должен быть общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы (использование бисфосфонатов для контроля злокачественной гиперкальциемии не допускается)
• Пациент должен иметь возможность и желание подписать форму согласия

Критерий исключения:

• Пациент не должен ранее получать лечение ингибитором P13K.
• У пациента не должно быть известной гиперчувствительности к BKM120 или его вспомогательным веществам.

• У пациента не должно быть нелеченых метастазов в головной мозг; однако пациенты с метастатическими опухолями центральной нервной системы (ЦНС) могут участвовать в этом исследовании, если пациент:

  • 4 недели после завершения терапии (включая облучение и/или операцию)
  • Клинически стабилен на момент включения в исследование
  • Не получающих кортикостероидную терапию
• У пациента не должно быть острых или хронических заболеваний печени, почек или панкреатита.

• У пациента не должно быть каких-либо из следующих расстройств настроения по оценке исследователя или психиатра.

  • Медицински подтвержденный анамнез или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или мысли в анамнезе или мысли об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим)
  • Тревога 3 степени выше или равна Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE)
• Пациент не должен соответствовать пороговому значению >= 10 по Опроснику здоровья пациента (PHQ-9) или пороговому значению >= 15 по шкале настроения генерализованного тревожного расстройства (ГТР)-7 соответственно, или выбрать положительный ответ 1, 2 или 3 на вопрос № 9 относительно потенциальных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла PHQ-9)
• У пациента не должно быть диареи >= 2 степени

• У пациента не должно быть активного сердечного заболевания, включая любое из следующего:

  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным сканирования с множественной решеткой (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
  • QTc > 480 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ) (по формуле QTcF)
  • Стенокардия, требующая применения антиангинальных препаратов
  • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
  • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами.
  • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
  • Клапанная болезнь с документальным нарушением сердечной функции
  • Симптоматический перикардит

• У пациента не должно быть в анамнезе сердечной дисфункции, включая любое из следующего:

  • Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, подтвержденный стойким повышением уровня сердечных ферментов или стойкими регионарными аномалиями стенки при оценке функции ФВ ЛЖ
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия
• У пациента не должно быть плохо контролируемого сахарного диабета или сахарного диабета, вызванного приемом стероидов (определяется уровнем глюкозы натощак >120 мг/дл или уровнем гемоглобина [Hb] A1c > 7%).
• У пациента не должно быть других сопутствующих тяжелых и/или неконтролируемых сопутствующих заболеваний (например, активной или неконтролируемой инфекции), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола.
• У пациента не должно быть значительного симптоматического ухудшения функции легких; по клиническим показаниям, легочные функциональные тесты, включая измерения прогнозируемых легочных объемов; следует учитывать диффузионную способность монооксида углерода (DLco), насыщение кислородом (O2) в покое на комнатном воздухе, чтобы исключить пневмонит или легочные инфильтраты.
• У пациента не должно быть нарушений функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеваний ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию BKM120 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки); пациенты с неразрешившейся диареей будут исключены, как указано ранее
• Пациент не должен принимать какие-либо гемопоэтические колониестимулирующие факторы роста (например, филграстим [G-CSF], сарграмостим [GM-CSF]) = < 2 недель до начала приема исследуемого препарата; Терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, начатая не менее чем за 2 недели до включения в исследование, может быть продолжена.
• Пациент не должен принимать лекарственные травы и определенные фрукты в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата; лекарственные травы включают, но не ограничиваются ими: зверобой, каву, эфедру (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень; фрукты включают ингибиторы CYP3A, севильские апельсины, грейпфруты, помело или экзотические цитрусовые.
• Пациент не должен в настоящее время получать лечение лекарствами с известным риском удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии, за исключением случаев, когда лечение может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата; пожалуйста, обратитесь к Таблице 5-2 для получения списка запрещенных препаратов, удлиняющих интервал QT, с риском Torsades de Pointes.
• Пациент не должен получать длительное лечение стероидами или другими иммунодепрессантами; Примечание: актуальные приложения (например, сыпь), спреи для ингаляций (например, обструктивные заболевания дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (напр. внутрисуставно) допускаются; пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг, получающие стабильную терапию низкими дозами кортикостероидов (например, дексаметазон 2 мг/день, преднизолон 10 мг/день) в течение как минимум 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Пациент не должен в настоящее время принимать препараты, которые, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами изофермента цитохрома Р450, семейство 3, подсемейство А (CYP3A), за исключением случаев, когда лечение может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата (обратите внимание разрешена совместная терапия слабыми ингибиторами CYP3A)
• Пациент не должен получать химиотерапию или таргетную противораковую терапию =< 4 недель (6 недель для нитромочевины, антител или митомицина-С) до начала приема исследуемого препарата.
• Пациент с какой-либо остаточной токсичностью не может быть включен в исследование, если все токсичности не восстановятся до =< степени 1 перед началом исследования.
• Пациент не должен получать какие-либо непрерывные или периодические низкомолекулярные терапевтические средства (за исключением моноклональных антител) = < 5 эффективных периодов полувыведения до начала приема исследуемого препарата; пациент должен оправиться от побочных эффектов такой терапии
• Пациент не должен получать широкопольную радиотерапию =< 4 недель или ограниченную лучевую терапию для паллиативной терапии =< 2 недель до начала приема исследуемого препарата; пациент должен оправиться от побочных эффектов такой терапии
• Пациент не должен подвергаться серьезным хирургическим вмешательствам = < 2 недель до начала приема исследуемого препарата; пациент должен оправиться от побочных эффектов такой терапии
• Пациент не должен в настоящее время принимать терапевтические дозы варфарина натрия или любого другого антикоагулянта, производного кумадина.
• У пациента не должно быть известного диагноза инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Пациентка не должна иметь в анамнезе других злокачественных новообразований в течение 3 лет, за исключением излеченного базально-клеточного рака кожи или иссеченной карциномы in situ шейки матки.