BKM120 a Fulvestrant pro léčbu postmenopauzálních pacientek s karcinomem prsu IV. stadia s pozitivním estrogenovým receptorem

Kritéria pro zařazení:

• Pacientovi musí být ≥ 18 let

• Pacientka musí být postmenopauzální žena definovaná jedním z následujících kritérií:

  • Ženy ≥ 60 let
  • Ženy ve věku 45-59 let se spontánním zastavením menstruace ≥ 12 měsíců před registrací
  • Ženy ve věku 45–59 let se zastavením menstruace v trvání < 12 měsíců nebo sekundární po hysterektomii A hladinou folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí podle ústavních standardů (nebo > 34,4 IU/l, pokud není dostupné rozmezí ústavní péče ) před registrací
  • Ženy ve věku 45–59 let na hormonální substituční terapii, které před registrací ukončily hormonální léčbu A mají hladinu FSH v postmenopauzálním rozmezí podle ústavních standardů (nebo > 34,4 IU/l, pokud není dostupné rozmezí ústavní péče)
  • Stav po bilaterální chirurgické ooforektomii
• Pacientka musí mít negativní těhotenský test v séru do 48 hodin před zahájením studijní léčby (pokud je žena ve fertilním věku)
• Pacient musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Pacientka musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený invazivní karcinom prsu, který je ve stadiu IV nebo metastatický (histologické/cytologické potvrzení recidivy preferováno, ale není vyžadováno)
• Pacient musí mít k dispozici reprezentativní vzorek nádorové tkáně; archivní tkáň je povolena
• Primární nebo metastatický nádor musí být pozitivní na estrogenový receptor (>= 1% barvení nádorových buněk imunohistochemicky nebo Allredovo skóre >= 3 imunohistochemicky)
• Pacient musí mít alespoň jedno místo měřitelného onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Pacient nesmí mít více než 3 linie systémové terapie (včetně endokrinní terapie) pro metastatické onemocnění, aby byl způsobilý pro fázi IB, a posledních 10 pacientů z kohorty C; neexistuje žádné omezení počtu předchozích systémových terapií pro fázi IA a první 2 pacienty kohorty C
• Pacienti, kteří v současné době užívají fulvestrant bez progrese onemocnění, jsou způsobilí
• Pacient musí mít očekávanou délku života >= 12 týdnů

• Pacient musí mít adekvátní oran funkce, jak je definováno jako:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul
  • Počet krevních destiček >= 100 000/ul
  • Hemoglobin >= 9 g/dl
  • Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) v normálním rozmezí (nebo = < 3,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
  • Sérový bilirubin =< ULN (nebo =< 1,5 x ULN, jsou-li přítomny jaterní metastázy; nebo celkový bilirubin =< 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem)
  • Sérová amyláza =< ULN
  • Sérová lipáza =< ULN
  • Hořčík >= spodní hranice normálu
  • Draslík v normálních mezích pro instituci
• Pacient musí mít mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 2
• Pacient musí mít plazmatickou hladinu glukózy nalačno = < 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Pacient musí mít celkový vápník (upravený na sérový albumin) v normálních mezích (použití bisfosfonátů ke kontrole maligní hyperkalcémie není povoleno)
• Pacient musí být schopen a ochoten podepsat formulář souhlasu

Kritéria vyloučení:

• Pacient nesmí být dříve léčen inhibitorem P13K
• Pacient nesmí mít známou přecitlivělost na BKM120 nebo na jeho pomocné látky

• Pacient nesmí mít neléčené mozkové metastázy; avšak pacienti s metastatickými nádory centrálního nervového systému (CNS) se mohou této studie zúčastnit, pokud je pacient:

  • 4 týdny od ukončení terapie (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku)
  • Klinicky stabilní v době vstupu do studie
  • Nedostáváte léčbu kortikosteroidy
• Pacient nesmí mít akutní nebo chronické onemocnění jater, ledvin nebo pankreatitidu

• Pacient nesmí mít žádnou z následujících poruch nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra

  • Lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie, anamnéza pokusu o sebevraždu nebo myšlenek na sebevraždu nebo vražedných myšlenek (bezprostřední riziko ublížení druhým)
  • Úzkost 3. stupně vyšší nebo rovna Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
• Pacient nesmí splnit mezní skóre >= 10 v dotazníku o zdravotním stavu pacienta (PHQ-9) nebo hraniční hodnotu >= 15 ve škále nálady Generalized Anxiety Disorder (GAD)-7, resp. kladná odpověď 1, 2 nebo 3 na otázku číslo 9 týkající se potenciálu sebevražedných myšlenek v PHQ-9 (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9)
• Pacient nesmí mít průjem >= 2. stupně

• Pacient nesmí mít aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním s vícenásobnou mřížkou (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
  • QTc > 480 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) (s použitím vzorce QTcF)
  • Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků
  • Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
  • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
  • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
  • Chlopenní onemocnění s dokumentem ohrožení srdeční funkce
  • Symptomatická perikarditida

• Pacient nesmí mít v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některého z následujících:

  • Infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, dokumentovaný přetrvávajícími zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce LVEF
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
  • Dokumentovaná kardiomyopatie
• Pacient nesmí mít špatně kontrolovaný diabetes mellitus nebo diabetes mellitus vyvolaný steroidy (definovaný glukózou nalačno > 120 mg/dl nebo hemoglobinem [Hb] A1c > 7 %)
• Pacient nesmí mít žádné další souběžné závažné a/nebo nekontrolované souběžné zdravotní stavy (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
• Pacient nesmí mít významné symptomatické zhoršení funkce plic; pokud je to klinicky indikováno, testy funkce plic včetně měření předpokládaných objemů plic; Je třeba zvážit difúzní kapacitu oxidu uhelnatého (DLco), saturaci kyslíkem (O2) v klidu na vzduchu v místnosti, aby se vyloučila pneumonitida nebo plicní infiltráty
• Pacient nesmí mít poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocnění, které může významně změnit absorpci BKM120 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva); pacienti s neřešeným průjmem budou vyloučeni, jak bylo dříve indikováno
• Pacient nesmí být léčen žádnými růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (např. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 týdny před zahájením studie léku; Léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena alespoň 2 týdny před zařazením, může pokračovat
• Pacient nesmí užívat bylinné léky a určité ovoce během 7 dnů před zahájením studie; bylinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na: třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen; Mezi ovoce patří inhibitory CYP3A sevillské pomeranče, grapefruity, pummelos nebo exotické citrusové plody
• Pacient nesmí být v současné době léčen léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukcí Torsades de Pointes, pokud léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie; seznam zakázaných léků prodlužujících QT interval s rizikem Torsades de Pointes naleznete v tabulce 5-2
• Pacient nesmí být dlouhodobě léčen steroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem; Poznámka: aktuální aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární) jsou povoleny; pacientů s dříve léčenými metastázami v mozku, kteří jsou stabilně léčeni nízkými dávkami kortikosteroidů (např. vhodné jsou dexamethason 2 mg/den, prednisolon 10 mg/den) po dobu alespoň 14 dnů před zahájením studijní léčby
• Pacient nesmí být v současné době léčen léky, o nichž je známo, že jsou středně silnými nebo silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu cytochromu P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A), pokud nelze léčbu přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie (prosím, vezměte na vědomí že je povolena současná léčba slabými inhibitory CYP3A)
• Pacient nesmí podstoupit chemoterapii nebo cílenou protinádorovou terapii =< 4 týdny (6 týdnů pro nitrosomočovinu, protilátky nebo mitomycin-C) před zahájením studie léku
• Pacient s jakoukoli reziduální toxicitou nesmí být zařazen, dokud se všechny toxicity nezlepší na =< stupeň 1 před zahájením studie
• Pacient nesmí dostávat žádná kontinuální nebo intermitentní terapeutika s malou molekulou (kromě monoklonálních protilátek) = < 5 efektivních poločasů před zahájením studie léku; pacient se musí zotavit z vedlejších účinků takové terapie
• Pacient nesmí podstoupit širokopásmovou radioterapii =< 4 týdny nebo omezené ozařování pole pro paliaci =< 2 týdny před zahájením studie léku; pacient se musí zotavit z vedlejších účinků takové terapie
• Pacient nesmí podstoupit větší chirurgický zákrok =< 2 týdny před zahájením studie; pacient se musí zotavit z vedlejších účinků takové terapie
• Pacient nesmí v současné době užívat terapeutické dávky sodné soli warfarinu nebo jiného antikoagulantu odvozeného od Coumadinu
• Pacient nesmí mít známou diagnózu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Pacientka nesmí mít do 3 let v anamnéze jinou malignitu, s výjimkou vyléčeného bazaliomu kůže nebo excidovaného karcinomu in situ děložního čípku