BKM120 ja fulvestrantti estrogeenireseptoripositiivisen vaiheen IV rintasyövän hoitoon postmenopausaalisilla potilailla

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaan tulee olla ≥ 18-vuotias

• Potilaan on oltava postmenopausaalinen nainen, joka on määritelty jollakin seuraavista kriteereistä:

  • Naiset ≥ 60 vuotta
  • 45-59-vuotiaat naiset, joiden kuukautiset ovat keskeytyneet itsestään vähintään 12 kuukautta ennen rekisteröintiä
  • 45–59-vuotiaat naiset, joiden kuukautiset ovat keskeytyneet alle 12 kuukautta tai johtuen kohdunpoistosta JA follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasosta postmenopausaalisella alueella laitosstandardien mukaan (tai > 34,4 IU/l, jos laitoskohtaista vaihteluväliä ei ole saatavilla ) ennen rekisteröitymistä
  • 45–59-vuotiaat naiset, jotka saavat hormonikorvaushoitoa ja jotka ovat lopettaneet hormonihoidon JA FSH-taso postmenopausaalisella alueella laitosstandardien mukaan (tai > 34,4 IU/l, jos laitosaluetta ei ole saatavilla) ennen rekisteröintiä
  • Tila molemminpuolisen kirurgisen munanpoiston jälkeen
• Potilaalla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 48 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (jos nainen on hedelmällisessä iässä)
• Potilaalla on oltava East Cooperative Oncology Group (ECOG) -suorituskyky = < 2
• Potilaalla on oltava histologisesti tai sytologisesti varmistettu invasiivinen rintasyöpä, joka on vaiheen IV tai metastaattinen (histologinen/sytologinen uusiutumisen vahvistus edullinen, mutta ei pakollinen)
• Potilaalla on oltava saatavilla edustava kasvainkudosnäyte; arkistointi on sallittua
• Joko primaarisen tai metastaattisen kasvaimen on oltava estrogeenireseptoripositiivinen (>= 1 % kasvainsolujen värjäys immunohistokemian perusteella tai Allred-pistemäärä >= 3 immunohistokemian perusteella)
• Potilaalla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva sairaus RECIST:n (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 1.1 kriteerien mukaisesti
• Potilaalla on täytynyt olla enintään 3 systeemistä hoitolinjaa (mukaan lukien endokriininen hoito) metastaattisen taudin hoitoon, jotta hän olisi kelvollinen vaiheeseen IB, ja 10 viimeistä potilasta kohortissa C; Aikaisempien systeemisten hoitojen määrää ei ole rajoitettu vaiheen IA ja C-kohortin kahden ensimmäisen potilaan osalta
• Potilaat, jotka tällä hetkellä käyttävät fulvestranttia ilman sairauden etenemistä, ovat kelvollisia
• Potilaan elinajanodote on oltava >= 12 viikkoa

• Potilaalla on oltava riittävä oraalinen toiminta seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/ul
  • Verihiutaleiden määrä >= 100 000/ul
  • Hemoglobiini >= 9 g/dl
  • Seerumin kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
  • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) normaalialueella (tai = < 3,0 x ULN, jos maksametastaaseja on)
  • Seerumin bilirubiini = < ULN (tai = < 1,5 x ULN, jos maksametastaaseja on olemassa; tai kokonaisbilirubiini = < 3,0 x ULN suoran bilirubiinin ollessa normaalialueella potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä)
  • Seerumin amylaasi = < ULN
  • Seerumin lipaasi = < ULN
  • Magnesium >= normaalin alaraja
  • Kalium laitoksen normaaleissa rajoissa
• Potilaalla on oltava kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) = < 2
• Potilaan paastoplasman glukoosin tulee olla < 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Potilaan kokonaiskalsiumin (korjattu seerumin albumiiniin) on oltava normaalirajoissa (bisfosfonaattien käyttö pahanlaatuisen hyperkalsemian hallintaan ei ole sallittua)
• Potilaan tulee pystyä ja halukas allekirjoittamaan suostumuslomake

Poissulkemiskriteerit:

• Potilas ei saa olla aiemmin saanut P13K-estäjää
• Potilaalla ei saa olla tunnettua yliherkkyyttä BKM120:lle tai sen apuaineille

• Potilaalla ei saa olla hoitamattomia aivometastaaseja; Potilaat, joilla on metastaattisia keskushermoston kasvaimia, voivat kuitenkin osallistua tähän tutkimukseen, jos potilas on:

  • 4 viikkoa hoidon päättymisestä (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus)
  • Kliinisesti vakaa tutkimukseen tullessa
  • Ei saa kortikosteroidihoitoa
• Potilaalla ei saa olla akuuttia tai kroonista maksasairautta, munuaistautia tai haimatulehdusta

• Potilaalla ei saa olla mitään seuraavista mielialahäiriöistä tutkijan tai psykiatrin arvioiden mukaan

  • Lääketieteellisesti dokumentoitu vakava masennusjakso tai aktiivinen masennusjakso, kaksisuuntainen mielialahäiriö (I tai II), pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, aikaisemmat itsemurhayritykset tai -ajatukset tai murha-ajatukset (välitön vaara vahingoittaa muita)
  • Suurempi tai yhtä suuri kuin haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) 3. asteen ahdistus
• Potilas ei saa saavuttaa raja-arvoa >= 10 potilaan terveyskyselyssä (PHQ-9) tai raja-arvoa >= 15 yleistyneen ahdistuneisuushäiriön (GAD)-7 mielialaasteikossa, tai valitse positiivinen vastaus 1, 2 tai 3 kysymykseen numero 9 koskien itsemurha-ajatusten mahdollisuutta PHQ-9:ssä (riippumatta PHQ-9:n kokonaispisteistä)
• Potilaalla ei saa olla >= asteen 2 ripulia

• Potilaalla ei saa olla aktiivista sydänsairautta, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä Multiple Grated -kuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO)
  • QTc > 480 ms seulontasähkökardiogrammissa (EKG) (käyttäen QTcF-kaavaa)
  • Angina pectoris, joka edellyttää angina pectoris -lääkityksen käyttöä
  • Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia
  • Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei voida hallita lääkityksellä
  • Johtumishäiriö, joka vaatii sydämentahdistimen
  • Läppäsairaus, johon liittyy sydämen toimintahäiriö
  • Oireinen perikardiitti

• Potilaalla ei saa olla aiemmin ollut sydämen vajaatoimintaa, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, joka on dokumentoitu jatkuvasti kohonneina sydämen entsyymeinä tai pysyvinä alueellisen seinämän poikkeavuuksina LVEF-toiminnan arvioinnissa
  • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
  • Dokumentoitu kardiomyopatia
• Potilaalla ei saa olla huonosti hallittua diabetes mellitusta tai steroidien aiheuttamaa diabetes mellitusta (määritelty paastoglukoosilla > 120 mg/dl tai hemoglobiinilla [Hb] A1c > 7 %)
• Potilaalla ei saa olla muita samanaikaisia ​​vakavia ja/tai hallitsemattomia samanaikaisia ​​sairauksia (esim. aktiivinen tai hallitsematon infektio), jotka voisivat aiheuttaa kohtuuttomia turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen
• Potilaalla ei saa olla merkittävää oireenmukaista keuhkojen toiminnan heikkenemistä; jos kliinisesti aiheellista, keuhkojen toimintakokeet, mukaan lukien ennustetun keuhkotilavuuden mittaukset; Hiilimonoksidin (DLco) diffuusiokyky, happi (O2) saturaatio levossa huoneilmassa tulee ottaa huomioon keuhkotulehduksen tai keuhkoinfiltraattien sulkemiseksi pois
• Potilaalla ei saa olla maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkenemistä tai GI-sairautta, joka voi merkittävästi muuttaa BKM120:n imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio); potilaat, joilla on ratkaisematon ripuli, suljetaan pois, kuten aiemmin mainittiin
• Potilasta ei saa olla hoidettu millään hematopoieettisia pesäkkeitä stimuloivilla kasvutekijöillä (esim. filgrastiimi [G-CSF], sargramostiimi [GM-CSF]) = < 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista; erytropoietiini- tai darbepoetiinihoitoa voidaan jatkaa, jos se aloitettiin vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista
• Potilas ei saa olla käyttänyt kasviperäisiä lääkkeitä ja tiettyjä hedelmiä 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista; kasviperäisiä lääkkeitä ovat, mutta eivät rajoitu: mäkikuisma, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, saw palmetto ja ginseng; hedelmiä ovat CYP3A:n estäjät Sevillan appelsiinit, greipit, pummelot tai eksoottiset sitrushedelmät
• Potilas ei saa parhaillaan saada hoitoa lääkkeillä, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointes -kohtauksia, ellei hoitoa voida joko keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. katso taulukosta 5-2 luettelo kielletyistä QT-aikaa pidentävistä lääkkeistä, joihin liittyy Torsades de Pointes -riski
• Potilas ei saa saada kroonista hoitoa steroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla; Huomautus: ajankohtaiset sovellukset (esim. ihottuma), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim. nivelensisäinen) ovat sallittuja; potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja ja jotka saavat vakaata pieniannoksista kortikosteroidihoitoa (esim. deksametasoni 2 mg/vrk, prednisoloni 10 mg/vrk) vähintään 14 päivää ennen tutkimuksen alkua, ovat kelvollisia.
• Potilasta ei saa tällä hetkellä hoitaa lääkkeillä, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​tai vahvoja isoentsyymi sytokromi P450 estäjiä tai indusoijia, perhe 3, alaperhe A (CYP3A), ellei hoitoa voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista (huom. että yhteishoito heikoilla CYP3A:n estäjillä on sallittu)
• Potilas ei saa olla saanut kemoterapiaa tai kohdennettua syövän vastaista hoitoa = < 4 viikkoa (6 viikkoa nitrosourealle, vasta-aineille tai mitomysiini-C:lle) ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
• Potilasta, jolla on jäännöstoksisuutta, ei saa ottaa mukaan, elleivät kaikki toksisuudet parane = < asteeseen 1 ennen tutkimuksen aloittamista
• Potilas ei saa olla saanut jatkuvaa tai ajoittaista pienimolekyylistä terapeuttista lääkettä (pois lukien monoklonaaliset vasta-aineet) = < 5 tehokasta puoliintumisaikaa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista; potilaan on täytynyt toipua tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Potilas ei saa olla saanut laajakentän sädehoitoa = < 4 viikkoa tai rajoitettua sädehoitoa lievitykseen = < 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista; potilaan on täytynyt toipua tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Potilaalle ei saa olla tehty suurta leikkausta = < 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista; potilaan on täytynyt toipua tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Potilas ei saa tällä hetkellä käyttää terapeuttisia annoksia varfariininatriumia tai muita kumadiinijohdannaisia ​​antikoagulantteja
• Potilaalla ei saa olla tiedossa olevaa HIV-infektion diagnoosia
• Potilaalla ei saa olla muita pahanlaatuisia kasvaimia kolmen vuoden sisällä, paitsi parannettu ihon tyvisolusyöpä tai leikattu kohdunkaulan karsinooma in situ