BKM120 und Fulvestrant zur Behandlung postmenopausaler Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs im Stadium IV

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss ≥ 18 Jahre alt sein

• Bei der Patientin muss es sich um eine postmenopausale Frau handeln, die durch eines der folgenden Kriterien definiert ist:

  • Frauen ≥ 60 Jahre
  • Frauen im Alter von 45–59 Jahren mit spontanem Aussetzen der Menstruation ≥ 12 Monate vor der Registrierung
  • Frauen im Alter von 45 bis 59 Jahren mit Ausbleiben der Menstruation mit einer Dauer von < 12 Monaten oder infolge einer Hysterektomie UND einem Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich gemäß den institutionellen Standards (oder > 34,4 IU/L, wenn der institutionelle Bereich nicht verfügbar ist). ) vor der Anmeldung
  • Frauen im Alter von 45 bis 59 Jahren, die eine Hormonersatztherapie erhalten und vor der Registrierung die Hormontherapie abgebrochen haben UND einen FSH-Wert im postmenopausalen Bereich gemäß den institutionellen Standards (oder > 34,4 IU/L, wenn der institutionelle Bereich nicht verfügbar ist) aufweisen
  • Status nach bilateraler chirurgischer Oophorektomie
• Bei der Patientin muss innerhalb von 48 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen (wenn es sich um eine Frau im gebärfähigen Alter handelt).
• Der Patient muss einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 haben
• Die Patientin muss einen histologisch oder zytologisch bestätigten invasiven Brustkrebs haben, der sich im Stadium IV befindet oder metastasiert (histologische/zytologische Bestätigung eines Rezidivs bevorzugt, aber nicht erforderlich)
• Dem Patienten muss eine repräsentative Tumorgewebeprobe zur Verfügung stehen. Archivgewebe ist erlaubt
• Entweder der primäre oder der metastatische Tumor muss positiv für den Östrogenrezeptor sein (>= 1 % Tumorzellfärbung durch Immunhistochemie oder ein Allred-Score von >= 3 durch Immunhistochemie).
• Der Patient muss mindestens eine Stelle mit messbarer Erkrankung gemäß den RECIST-1.1-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) aufweisen
• Um für Phase IB und die letzten 10 Patienten der Kohorte C in Frage zu kommen, darf der Patient nicht mehr als drei systemische Therapielinien (einschließlich endokriner Therapie) gegen metastasierte Erkrankung erhalten haben; Es gibt keine Beschränkung hinsichtlich der Anzahl früherer systemischer Therapien für Phase IA und die ersten beiden Patienten der Kohorte C
• Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die derzeit Fulvestrant ohne Krankheitsprogression einnehmen
• Der Patient muss eine Lebenserwartung von >= 12 Wochen haben

• Der Patient muss über eine ausreichende orale Funktion verfügen, wie folgt definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/ul
  • Thrombozytenzahl >= 100.000/ul
  • Hämoglobin >= 9 g/dl
  • Serumkreatinin =< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) im normalen Bereich (oder =< 3,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
  • Serumbilirubin =< ULN (oder =< 1,5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind; oder Gesamtbilirubin =< 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
  • Serumamylase =< ULN
  • Serumlipase =< ULN
  • Magnesium >= die untere Normgrenze
  • Kalium innerhalb der für die Einrichtung normalen Grenzen
• Der Patient muss eine International Normalised Ratio (INR) =< 2 haben
• Der Nüchtern-Plasmaglukosespiegel des Patienten muss =< 120 mg/dl (6,7 mmol/l) sein.
• Der Gesamtkalziumspiegel des Patienten (korrigiert um Serumalbumin) muss innerhalb normaler Grenzen liegen (die Verwendung von Bisphosphonaten zur Kontrolle einer malignen Hyperkalzämie ist nicht zulässig).
• Der Patient muss in der Lage und willens sein, die Einverständniserklärung zu unterschreiben

Ausschlusskriterien:

• Der Patient darf zuvor keine Behandlung mit einem P13K-Inhibitor erhalten haben
• Der Patient darf keine bekannte Überempfindlichkeit gegenüber BKM120 oder seinen Hilfsstoffen haben

• Der Patient darf keine unbehandelten Hirnmetastasen haben; Patienten mit metastasierten Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) können jedoch an dieser Studie teilnehmen, wenn der Patient:

  • 4 Wochen nach Abschluss der Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation)
  • Klinisch stabil zum Zeitpunkt des Studieneintritts
  • Keine Kortikosteroidtherapie erhalten
• Der Patient darf keine akute oder chronische Lebererkrankung, Nierenerkrankung oder Pankreatitis haben

• Der Patient darf nach Einschätzung des Prüfarztes oder eines Psychiaters keine der folgenden Stimmungsstörungen haben

  • Ärztlich dokumentierte oder aktive Vorgeschichte einer schweren depressiven Episode, einer bipolaren Störung (I oder II), einer Zwangsstörung, Schizophrenie, einer Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen)
  • Größer oder gleich der Angststufe 3 nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
• Der Patient darf den Grenzwert von >= 10 im Fragebogen zur Patientengesundheit (PHQ-9) bzw. einen Grenzwert von >= 15 in der Stimmungsskala „Generalisierte Angststörung (GAD)-7“ nicht erreichen, oder wählen Sie a aus positive Antwort von 1, 2 oder 3 auf Frage Nr. 9 bezüglich der Möglichkeit von Suizidgedanken im PHQ-9 (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9)
• Der Patient darf keinen Durchfall >= Grad 2 haben

• Der Patient darf keine aktive Herzerkrankung haben, einschließlich einer der folgenden:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Grated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
  • QTc > 480 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG) (unter Verwendung der QTcF-Formel)
  • Angina pectoris, die den Einsatz von Medikamenten gegen Angina pectoris erfordert
  • Ventrikuläre Arrhythmien mit Ausnahme gutartiger vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen
  • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden können
  • Reizleitungsstörung, die einen Herzschrittmacher erfordert
  • Klappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion
  • Symptomatische Perikarditis

• Der Patient darf keine Herzfunktionsstörung in der Vorgeschichte haben, einschließlich einer der folgenden:

  • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, dokumentiert durch anhaltende erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der LVEF-Funktion
  • Vorgeschichte einer dokumentierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
  • Dokumentierte Kardiomyopathie
• Der Patient darf keinen schlecht kontrollierten Diabetes mellitus oder Steroid-induzierten Diabetes mellitus haben (definiert durch Nüchternglukose > 120 mg/dl oder Hämoglobin [Hb] A1c > 7 %).
• Der Patient darf keine anderen schwerwiegenden und/oder unkontrollierten Begleiterkrankungen haben (z. B. eine aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
• Der Patient darf keine signifikante symptomatische Verschlechterung der Lungenfunktion aufweisen; wenn klinisch indiziert, Lungenfunktionstests einschließlich Messungen des vorhergesagten Lungenvolumens; Diffusionskapazität von Kohlenmonoxid (DLco), Sauerstoff (O2) und Ruhesättigung in der Raumluft sollten berücksichtigt werden, um Pneumonitis oder Lungeninfiltrate auszuschließen
• Der Patient darf keine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder eine Magen-Darm-Erkrankung haben, die die Absorption von BKM120 erheblich beeinträchtigen könnte (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion); Patienten mit ungelöstem Durchfall werden wie zuvor angegeben ausgeschlossen
• Der Patient darf nicht mit irgendwelchen hämatopoetischen koloniestimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. Filgrastim [G-CSF], Sargramostim [GM-CSF]) behandelt worden sein =< 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation; Die Erythropoetin- oder Darbepoetin-Therapie kann fortgesetzt werden, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung begonnen wurde
• Der Patient darf innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation keine pflanzlichen Arzneimittel und bestimmte Früchte eingenommen haben. Zu den pflanzlichen Medikamenten gehören unter anderem: Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng; Zu den Früchten gehören die CYP3A-Inhibitoren Sevilla-Orangen, Grapefruit, Pummelos oder exotische Zitrusfrüchte
• Der Patient darf derzeit keine Behandlung mit Medikamenten erhalten, bei denen bekannt ist, dass das Risiko besteht, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes auszulösen, es sei denn, die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation entweder abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden. Bitte beachten Sie Tabelle 5-2 für eine Liste verbotener QT-verlängernder Medikamente mit dem Risiko von Torsades de Pointes
• Der Patient darf nicht chronisch mit Steroiden oder einem anderen Immunsuppressivum behandelt werden; Hinweis: Topische Anwendungen (z.B. Hautausschlag), inhalierte Sprays (z. B. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z.B. intraartikulär) sind erlaubt; Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen, die eine stabile Behandlung mit niedrig dosierten Kortikosteroiden erhalten (z. B. Teilnahmeberechtigt sind mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung eine Behandlung mit Dexamethason 2 mg/Tag, Prednisolon 10 mg/Tag
• Der Patient darf derzeit nicht mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie mäßige oder starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) sind, es sei denn, die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden (bitte beachten). dass eine gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A-Inhibitoren zulässig ist)
• Der Patient darf keine Chemotherapie oder gezielte Krebstherapie erhalten haben =< 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Antikörper oder Mitomycin-C) vor Beginn der Studienmedikation
• Patienten mit verbleibenden Toxizitäten dürfen nicht aufgenommen werden, es sei denn, alle Toxizitäten erholen sich vor Beginn der Studie auf =< Grad 1
• Der Patient darf keine kontinuierlichen oder intermittierenden niedermolekularen Therapeutika (ausgenommen monoklonale Antikörper) erhalten haben =< 5 effektive Halbwertszeiten vor Beginn der Studienmedikation; Der Patient muss sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Der Patient darf keine Weitfeld-Strahlentherapie erhalten haben =< 4 Wochen oder begrenzte Feldbestrahlung zur Linderung =< 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation; Der Patient muss sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Der Patient darf sich keiner größeren Operation unterzogen haben =< 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation; Der Patient muss sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Der Patient darf derzeit keine therapeutischen Dosen von Warfarin-Natrium oder einem anderen Coumadin-Derivat-Antikoagulans einnehmen
• Bei dem Patienten darf keine bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) vorliegen
• Der Patient darf innerhalb von 3 Jahren keine andere bösartige Erkrankung in der Vorgeschichte haben, mit Ausnahme eines geheilten Basalzellkarzinoms der Haut oder eines exzidierten Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses