BKM120 en Fulvestrant voor de behandeling van postmenopauzale patiënten met oestrogeenreceptor-positieve borstkanker in stadium IV

Inclusiecriteria:

• Patiënt moet ≥ 18 jaar oud zijn

• Patiënt moet een postmenopauzale vrouw zijn, gedefinieerd door een van de volgende criteria:

  • Vrouwen ≥ 60 jaar
  • Vrouwen van 45-59 jaar met spontane menstruatie ≥ 12 maanden voor registratie
  • Vrouwen in de leeftijd van 45-59 jaar met uitblijven van de menstruatie van < 12 maanden of secundair aan hysterectomie EN een follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau in het postmenopauzale bereik volgens de instellingsnormen (of > 34,4 IU/L als instellingsbereik niet beschikbaar is) ) voorafgaand aan de registratie
  • Vrouwen in de leeftijd van 45-59 jaar die hormonale substitutietherapie ondergaan en die vóór registratie zijn gestopt met hormonale therapie EN een FSH-spiegel in het postmenopauzale bereik volgens de institutionele normen (of > 34,4 IE/L als er geen institutioneel bereik beschikbaar is)
  • Status na bilaterale chirurgische ovariëctomie
• Patiënt moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 48 uur voor aanvang van de studiebehandeling (als het een vrouw is die zwanger kan worden)
• Patiënt moet een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben =< 2
• Patiënt moet histologisch of cytologisch bevestigde invasieve borstkanker hebben die stadium IV of gemetastaseerd is (histologische/cytologische bevestiging van recidief heeft de voorkeur, maar is niet vereist)
• De patiënt moet een representatief tumorweefselmonster beschikbaar hebben; archiefmateriaal is toegestaan
• De primaire of de metastatische tumor moet positief zijn voor de oestrogeenreceptor (>= 1% tumorcelkleuring door immunohistochemie of een Allred-score van >= 3 door immunohistochemie)
• Patiënt moet ten minste één plaats van meetbare ziekte hebben volgens de criteria van Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1
• De patiënt mag niet meer dan 3 lijnen systemische therapie hebben gehad (inclusief endocriene therapie) voor gemetastaseerde ziekte om in aanmerking te komen voor fase IB en de laatste 10 patiënten van cohort C; er is geen beperking op het aantal eerdere systemische therapieën voor fase IA en de eerste 2 patiënten van cohort C
• Patiënten die momenteel fulvestrant gebruiken zonder progressie van de ziekte komen in aanmerking
• Patiënt moet een levensverwachting hebben van >= 12 weken

• De patiënt moet een adequate oranfunctie hebben zoals gedefinieerd als:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/uL
  • Aantal bloedplaatjes >= 100.000/uL
  • Hemoglobine >= 9 g/dL
  • Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
  • Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) binnen normaal bereik (of =< 3,0 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
  • Serumbilirubine =< ULN (of =< 1,5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn; of totaal bilirubine =< 3,0 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
  • Serumamylase =< ULN
  • Serumlipase =< ULN
  • Magnesium >= de ondergrens van normaal
  • Kalium binnen normale grenzen voor de instelling
• De patiënt moet een internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 2 hebben
• Patiënt moet nuchtere plasmaglucose hebben =< 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Het totale calciumgehalte van de patiënt (gecorrigeerd voor serumalbumine) moet binnen de normale limieten liggen (gebruik van bisfosfonaten voor de beheersing van maligne hypercalciëmie is niet toegestaan)
• De patiënt moet het toestemmingsformulier kunnen en willen ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• De patiënt mag niet eerder zijn behandeld met een P13K-remmer
• De patiënt mag geen bekende overgevoeligheid hebben voor BKM120 of voor zijn hulpstoffen

• Patiënt mag geen onbehandelde hersenmetastasen hebben; patiënten met gemetastaseerde tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS) kunnen echter deelnemen aan deze studie als de patiënt:

  • 4 weken na voltooiing van de therapie (inclusief bestraling en/of operatie)
  • Klinisch stabiel op het moment van binnenkomst in de studie
  • Geen behandeling met corticosteroïden ontvangen
• De patiënt mag geen acute of chronische leverziekte, nierziekte of pancreatitis hebben

• De patiënt mag geen van de volgende stemmingsstoornissen hebben, zoals beoordeeld door de onderzoeker of een psychiater

  • Medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, of moordgedachten (onmiddellijk risico om anderen schade toe te brengen)
  • Groter dan of gelijk aan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 3 angst
• De patiënt mag niet voldoen aan de grenswaarde van >= 10 op de Patient Health Questionnaire (PHQ-9) of een grenswaarde van >= 15 op de gegeneraliseerde angststoornis (GAD)-7 stemmingsschaal, respectievelijk, of selecteer een positief antwoord van 1, 2 of 3 op vraag 9 met betrekking tot de kans op zelfmoordgedachten in de PHQ-9 (onafhankelijk van de totale score van de PHQ-9)
• Patiënt mag geen >= graad 2 diarree hebben

• De patiënt mag geen actieve hartziekte hebben, waaronder een van de volgende:

  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door Multiple Grated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
  • QTc > 480 msec op screening-elektrocardiogram (ECG) (met behulp van de QTcF-formule)
  • Angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicatie vereist
  • Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
  • Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie
  • Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
  • Valvulaire ziekte met documentcompromis in de hartfunctie
  • Symptomatische pericarditis

• De patiënt mag geen voorgeschiedenis hebben van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende:

  • Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, gedocumenteerd door aanhoudend verhoogde cardiale enzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de LVEF-functie
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie
• De patiënt mag geen slecht gereguleerde diabetes mellitus of door steroïden geïnduceerde diabetes mellitus hebben (gedefinieerd door nuchtere glucose >120 mg/dL of hemoglobine [Hb] A1c > 7%)
• De patiënt mag geen andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen hebben (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen
• De patiënt mag geen significante symptomatische verslechtering van de longfunctie hebben; indien klinisch geïndiceerd, longfunctietesten inclusief metingen van voorspelde longvolumes; diffusiecapaciteit van koolmonoxide (DLco), zuurstofverzadiging (O2) in rust op kamerlucht moet worden overwogen om longontsteking of longinfiltraten uit te sluiten
• De patiënt mag geen verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte hebben die de absorptie van BKM120 significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie); patiënten met onopgeloste diarree zullen worden uitgesloten zoals eerder aangegeven
• Patiënt mag niet zijn behandeld met hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel; Erytropoëtine- of darbepoëtinetherapie, indien gestart ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving, kan worden voortgezet
• Patiënt mag geen kruidenmedicatie en bepaald fruit hebben ingenomen binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel; kruidengeneesmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng; fruit omvat de CYP3A-remmers Sevilla-sinaasappelen, grapefruit, pummelos of exotische citrusvruchten
• De patiënt mag momenteel niet worden behandeld met medicatie met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsades de pointes, tenzij de behandeling kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen; raadpleeg Tabel 5-2 voor een lijst van verboden QT-verlengende medicijnen met risico op torsades de pointes
• De patiënt mag niet chronisch worden behandeld met steroïden of een ander immunosuppressivum; Opmerking: actuele toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulair) zijn toegestaan; patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen die stabiel worden behandeld met lage doses corticosteroïden (bijv. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) gedurende ten minste 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling komen in aanmerking
• De patiënt mag momenteel niet worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige of sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A), tenzij de behandeling kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen (let op dat gelijktijdige behandeling met zwakke remmers van CYP3A is toegestaan)
• Patiënt mag geen chemotherapie of gerichte antikankertherapie hebben gekregen =< 4 weken (6 weken voor nitrosoureum, antilichamen of mitomycine-C) voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten met resterende toxiciteiten mogen niet worden ingeschreven tenzij alle toxiciteiten zijn hersteld tot =< graad 1 voordat met het onderzoek wordt begonnen
• Patiënt mag geen continue of intermitterende therapie met kleine moleculen hebben gekregen (met uitzondering van monoklonale antilichamen) =< 5 effectieve halfwaardetijden voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel; patiënt moet hersteld zijn van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Patiënt mag geen wide-field radiotherapie hebben ontvangen =< 4 weken of beperkte veldstraling voor palliatie =< 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel; patiënt moet hersteld zijn van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Patiënt mag geen grote operatie hebben ondergaan =< 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel; patiënt moet hersteld zijn van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• De patiënt mag momenteel geen therapeutische doses warfarine-natrium of enig ander van Coumadin afgeleid antistollingsmiddel gebruiken
• De patiënt mag geen bekende diagnose hebben van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• De patiënt mag binnen 3 jaar geen voorgeschiedenis hebben van een andere maligniteit, behalve genezen basaalcelcarcinoom van de huid of weggesneden carcinoom in situ van de cervix