BKM120 y fulvestrant para el tratamiento de pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio IV con receptor de estrógeno positivo

Criterios de inclusión:

• El paciente debe tener ≥ 18 años de edad

• La paciente debe ser una mujer posmenopáusica, definida por uno de los siguientes criterios:

  • Mujeres ≥ 60 años
  • Mujeres de 45 a 59 años con cese espontáneo de la menstruación ≥ 12 meses antes del registro
  • Mujeres de 45 a 59 años de edad con interrupción de la menstruación de duración < 12 meses o secundaria a histerectomía Y un nivel de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico según los estándares institucionales (o > 34,4 UI/L si el rango institucional no está disponible) ) antes del registro
  • Mujeres de 45 a 59 años en terapia de reemplazo hormonal que han interrumpido la terapia hormonal Y un nivel de FSH en el rango posmenopáusico según los estándares institucionales (o > 34,4 UI/L si el rango institucional no está disponible) antes del registro
  • Estado posterior a la ovariectomía quirúrgica bilateral
• El paciente debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 48 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio (si es una mujer en edad fértil)
• El paciente debe tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = < 2
• La paciente debe tener cáncer de mama invasivo confirmado histológica o citológicamente en estadio IV o metastásico (se prefiere la confirmación histológica o citológica de la recurrencia, pero no es obligatorio)
• El paciente debe tener disponible una muestra representativa de tejido tumoral; Se permite el tejido de archivo.
• El tumor primario o metastásico debe ser positivo para el receptor de estrógeno (>= 1% de tinción de células tumorales por inmunohistoquímica o una puntuación de Allred de >= 3 por inmunohistoquímica)
• El paciente debe tener al menos un sitio de enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 criterios
• El paciente no debe haber recibido más de 3 líneas de terapia sistémica (incluida la terapia endocrina) para la enfermedad metastásica para ser elegible para la fase IB y los últimos 10 pacientes de la Cohorte C; no hay limitación en el número de tratamientos sistémicos previos para la fase IA y los 2 primeros pacientes de la cohorte C
• Los pacientes que actualmente toman fulvestrant sin progresión de la enfermedad son elegibles
• El paciente debe tener una esperanza de vida de >= 12 semanas

• El paciente debe tener una función oral adecuada definida como:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/uL
  • Recuento de plaquetas >= 100.000/ul
  • Hemoglobina >= 9 g/dL
  • Creatinina sérica =< 1,5 x límite superior normal (LSN)
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) dentro del rango normal (o =< 3,0 x ULN si hay metástasis hepáticas)
  • Bilirrubina sérica =< ULN (o =< 1,5 x ULN si hay metástasis hepáticas; o bilirrubina total =< 3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado)
  • Amilasa sérica =< LSN
  • Lipasa sérica =< LSN
  • Magnesio >= el límite inferior de lo normal
  • Potasio dentro de los límites normales para la institución
• El paciente debe tener una razón internacional normalizada (INR) = < 2
• El paciente debe tener glucosa plasmática en ayunas = < 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• El paciente debe tener calcio total (corregido por albúmina sérica) dentro de los límites normales (no se permite el uso de bisfosfonatos para el control de la hipercalcemia maligna)
• El paciente debe poder y estar dispuesto a firmar el formulario de consentimiento.

Criterio de exclusión:

• El paciente no debe haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de P13K
• El paciente no debe tener una hipersensibilidad conocida a BKM120 o a sus excipientes.

• El paciente no debe tener metástasis cerebrales no tratadas; sin embargo, los pacientes con tumores metastásicos del sistema nervioso central (SNC) pueden participar en este ensayo si el paciente:

  • 4 semanas desde la finalización de la terapia (incluyendo radiación y/o cirugía)
  • Clínicamente estable en el momento del ingreso al estudio
  • No recibir terapia con corticosteroides
• El paciente no debe tener enfermedad hepática aguda o crónica, enfermedad renal o pancreatitis.

• El paciente no debe tener ninguno de los siguientes trastornos del estado de ánimo a juicio del investigador o un psiquiatra

  • Antecedentes médicamente documentados o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (riesgo inmediato de causar daño a otros)
  • Ansiedad de grado 3 mayor o igual a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE)
• El paciente no debe alcanzar la puntuación límite de >= 10 en el Cuestionario de salud del paciente (PHQ-9) o un límite de >= 15 en la escala de estado de ánimo del Trastorno de ansiedad generalizada (TAG)-7, respectivamente, o seleccionar una respuesta positiva de 1, 2 o 3 a la pregunta número 9 sobre el potencial de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total del PHQ-9)
• El paciente no debe tener diarrea >= grado 2

• El paciente no debe tener una enfermedad cardíaca activa, incluida cualquiera de las siguientes:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por escaneo de adquisición múltiple gradada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
  • QTc > 480 mseg en el electrocardiograma (ECG) de detección (usando la fórmula QTcF)
  • Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos
  • Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
  • Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
  • Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
  • Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardiaca
  • Pericarditis sintomática

• El paciente no debe tener antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos ninguno de los siguientes:

  • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función de la FEVI
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
  • Miocardiopatía documentada
• El paciente no debe tener diabetes mellitus mal controlada o diabetes mellitus inducida por esteroides (definida por glucosa en ayunas > 120 mg/dl o hemoglobina [Hb] A1c > 7 %)
• El paciente no debe tener ninguna otra condición médica concomitante grave y/o no controlada concurrente (p. ej., infección activa o no controlada) que pueda causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo.
• El paciente no debe tener un deterioro sintomático significativo de la función pulmonar; si está clínicamente indicado, pruebas de función pulmonar que incluyan medidas de volúmenes pulmonares previstos; Se debe considerar la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLco), la saturación de oxígeno (O2) en reposo con aire ambiente para excluir neumonitis o infiltrados pulmonares
• El paciente no debe tener deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de BKM120 (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados); los pacientes con diarrea no resuelta serán excluidos como se indicó anteriormente
• El paciente no debe haber sido tratado con ningún factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas (p. ej., filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) = < 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio; la terapia con eritropoyetina o darbepoetina, si se inició al menos 2 semanas antes de la inscripción, puede continuarse
• El paciente no debe haber tomado medicamentos a base de hierbas y ciertas frutas dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio; los medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros: hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng; las frutas incluyen los inhibidores de CYP3A naranjas de Sevilla, toronjas, pomelos o frutas cítricas exóticas
• El paciente no debe estar recibiendo actualmente tratamiento con medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes a menos que el tratamiento se pueda suspender o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio; consulte la Tabla 5-2 para obtener una lista de medicamentos prohibidos que prolongan el intervalo QT con riesgo de Torsades de Pointes
• El paciente no debe estar recibiendo tratamiento crónico con esteroides u otro agente inmunosupresor; Nota: aplicaciones tópicas (p. sarpullido), aerosoles inhalados (p. enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. intraarticular) están permitidas; pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas que están en tratamiento estable con dosis bajas de corticosteroides (p. dexametasona 2 mg/día, prednisolona 10 mg/día) durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio son elegibles
• El paciente no debe ser tratado actualmente con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados o potentes de la isoenzima citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A), a menos que el tratamiento pueda suspenderse o cambiarse a un medicamento diferente antes de comenzar el fármaco del estudio (tenga en cuenta que se permite el tratamiento conjunto con inhibidores débiles de CYP3A)
• El paciente no debe haber recibido quimioterapia o terapia dirigida contra el cáncer = < 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticuerpos o mitomicina-C) antes de comenzar con el fármaco del estudio
• Los pacientes con toxicidades residuales no pueden inscribirse a menos que todas las toxicidades se recuperen a =< grado 1 antes de comenzar el ensayo.
• El paciente no debe haber recibido ninguna terapia de molécula pequeña continua o intermitente (excluyendo anticuerpos monoclonales) = < 5 vidas medias efectivas antes de comenzar con el fármaco del estudio; el paciente debe haberse recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• El paciente no debe haber recibido radioterapia de campo amplio = < 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación = < 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio; el paciente debe haberse recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• El paciente no debe haberse sometido a una cirugía mayor = < 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio; el paciente debe haberse recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• El paciente no debe estar tomando dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de Coumadin.
• El paciente no debe tener un diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• El paciente no debe tener antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años, excepto el carcinoma de células basales curado de la piel o el carcinoma in situ extirpado del cuello uterino.