BKM120 e Fulvestrant para o tratamento de pacientes na pós-menopausa com câncer de mama estágio IV positivo para receptor de estrogênio

Critério de inclusão:

• O paciente deve ter ≥ 18 anos de idade

• A paciente deve ser uma mulher na pós-menopausa, definida por um dos seguintes critérios:

  • Mulheres ≥ 60 anos
  • Mulheres de 45 a 59 anos com interrupção espontânea da menstruação ≥ 12 meses antes do registro
  • Mulheres com idade entre 45-59 anos com cessação da menstruação de duração < 12 meses ou secundária a histerectomia E um nível de hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa de acordo com os padrões institucionais (ou > 34,4 UI/L se a faixa institucional não estiver disponível ) antes do registro
  • Mulheres de 45 a 59 anos em terapia de reposição hormonal que interromperam a terapia hormonal E um nível de FSH na faixa pós-menopausa de acordo com os padrões institucionais (ou > 34,4 UI/L se a faixa institucional não estiver disponível) antes do registro
  • Status pós ooforectomia cirúrgica bilateral
• A paciente deve ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 48 horas antes de iniciar o tratamento do estudo (se for uma mulher com potencial para engravidar)
• O paciente deve ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• O paciente deve ter câncer de mama invasivo confirmado histológica ou citologicamente que seja estágio IV ou metastático (confirmação histológica/citológica de recorrência preferencial, mas não necessária)
• O paciente deve ter uma amostra de tecido tumoral representativa disponível; tecido de arquivo é permitido
• O tumor primário ou metastático deve ser positivo para o receptor de estrogênio (>= 1% de coloração de células tumorais por imuno-histoquímica ou um Allred Score >= 3 por imuno-histoquímica)
• O paciente deve ter pelo menos um local mensurável da doença de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• O paciente não deve ter tido mais de 3 linhas de terapia sistêmica (incluindo terapia endócrina) para que a doença metastática seja elegível para a fase IB e os últimos 10 pacientes da Coorte C; não há limitação no número de terapias sistêmicas anteriores para a fase IA e os 2 primeiros pacientes da Coorte C
• Os pacientes que estão atualmente tomando fulvestrant sem progressão da doença são elegíveis
• O paciente deve ter uma expectativa de vida >= 12 semanas

• O paciente deve ter função oral adequada, conforme definido como:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL
  • Contagem de plaquetas >= 100.000/uL
  • Hemoglobina >= 9 g/dL
  • Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (ULN)
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) dentro da faixa normal (ou =< 3,0 x LSN se houver metástases hepáticas)
  • Bilirrubina sérica =< LSN (ou =< 1,5 x LSN se houver metástases hepáticas; ou bilirrubina total =< 3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com Síndrome de Gilbert bem documentada)
  • Amilase sérica =< LSN
  • Lipase sérica =< LSN
  • Magnésio >= o limite inferior do normal
  • Potássio dentro dos limites normais para a instituição
• O paciente deve ter razão normalizada internacional (INR) = < 2
• O paciente deve ter glicose plasmática em jejum =< 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• O paciente deve ter cálcio total (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais (não é permitido o uso de bisfosfonatos para controle da hipercalcemia maligna)
• O paciente deve ser capaz e estar disposto a assinar o formulário de consentimento

Critério de exclusão:

• O paciente não deve ter recebido tratamento anterior com um inibidor de P13K
• O paciente não deve ter hipersensibilidade conhecida ao BKM120 ou aos seus excipientes

• O paciente não deve ter metástases cerebrais não tratadas; no entanto, pacientes com tumores metastáticos do sistema nervoso central (SNC) podem participar deste estudo se o paciente for:

  • 4 semanas após a conclusão da terapia (incluindo radiação e/ou cirurgia)
  • Clinicamente estável no momento da entrada no estudo
  • Não receber terapia com corticosteroides
• O paciente não deve ter doença hepática aguda ou crônica, doença renal ou pancreatite

• O paciente não deve ter nenhum dos seguintes transtornos de humor, conforme julgado pelo investigador ou um psiquiatra

  • História clinicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (risco imediato de causar danos a outras pessoas)
  • Ansiedade de grau 3 maior ou igual aos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE)
• O paciente não deve atingir a pontuação de corte de >= 10 no Questionário de Saúde do Paciente (PHQ-9) ou um corte de >= 15 na escala de humor do Transtorno de Ansiedade Generalizada (GAD)-7, respectivamente, ou selecionar um resposta positiva de 1, 2 ou 3 para a questão número 9 sobre potencial para pensamentos suicidas no PHQ-9 (independente da pontuação total do PHQ-9)
• O paciente não deve ter >= diarreia de grau 2

• O paciente não deve ter doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50%, conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
  • QTc > 480 ms no eletrocardiograma (ECG) de triagem (usando a fórmula QTcF)
  • Angina pectoris que requer o uso de medicação antianginosa
  • Arritmias ventriculares exceto para contrações ventriculares prematuras benignas
  • Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
  • Anormalidade de condução que requer um marca-passo
  • Doença valvular com comprometimento documental da função cardíaca
  • pericardite sintomática

• O paciente não deve ter histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes ou anormalidades persistentes da parede regional na avaliação da função da FEVE
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentada
• O paciente não deve ter diabetes mellitus mal controlado ou diabetes mellitus induzido por esteroides (definido por glicemia de jejum >120 mg/dL ou hemoglobina [Hb] A1c > 7%)
• O paciente não deve ter nenhuma outra condição médica concomitante grave e/ou descontrolada (por exemplo, infecção ativa ou descontrolada) que possa causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo
• O paciente não deve apresentar deterioração sintomática significativa da função pulmonar; se clinicamente indicado, testes de função pulmonar, incluindo medidas dos volumes pulmonares previstos; capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLco), saturação de oxigênio (O2) em repouso em ar ambiente deve ser considerada para excluir pneumonite ou infiltrados pulmonares
• O paciente não deve ter comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que possa alterar significativamente a absorção de BKM120 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado); pacientes com diarreia não resolvida serão excluídos conforme indicado anteriormente
• O paciente não deve ter sido tratado com nenhum fator de crescimento estimulador de colônias hematopoiéticas (por exemplo, filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) = < 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo; terapia com eritropoetina ou darbepoetina, se iniciada pelo menos 2 semanas antes da inscrição, pode ser continuada
• O paciente não deve ter tomado medicamentos fitoterápicos e certas frutas nos 7 dias anteriores ao início do medicamento do estudo; medicamentos fitoterápicos incluem, mas não estão limitados a: erva de São João, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng; frutas incluem os inibidores de CYP3A laranjas de Sevilha, toranja, pummelos ou frutas cítricas exóticas
• O paciente não deve estar recebendo tratamento com medicação com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes, a menos que o tratamento possa ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo; consulte a Tabela 5-2 para obter uma lista de drogas proibidas que prolongam o intervalo QT com risco de Torsades de Pointes
• O paciente não deve estar recebendo tratamento crônico com esteróides ou outro agente imunossupressor; Nota: aplicações tópicas (ex. erupção cutânea), sprays inalados (p. doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (p. intra-articulares) são permitidos; pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas que estão em tratamento estável com corticosteróides de baixa dose (por exemplo, dexametasona 2 mg/dia, prednisolona 10 mg/dia) por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo são elegíveis
• O paciente não deve ser tratado atualmente com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados ou fortes da isoenzima citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A), a menos que o tratamento possa ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo (observe que o co-tratamento com inibidores fracos do CYP3A é permitido)
• O paciente não deve ter recebido quimioterapia ou terapia anticancerígena direcionada = < 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticorpos ou mitomicina-C) antes de iniciar o medicamento do estudo
• O paciente com qualquer toxicidade residual não pode ser inscrito, a menos que todas as toxicidades se recuperem para =< grau 1 antes de iniciar o estudo
• O paciente não deve ter recebido nenhuma terapêutica de molécula pequena contínua ou intermitente (excluindo anticorpos monoclonais) = < 5 meias-vidas efetivas antes de iniciar o medicamento do estudo; paciente deve ter se recuperado dos efeitos colaterais de tal terapia
• O paciente não deve ter recebido radioterapia de campo amplo =< 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação =< 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo; paciente deve ter se recuperado dos efeitos colaterais de tal terapia
• O paciente não deve ter sido submetido a cirurgia de grande porte = < 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo; paciente deve ter se recuperado dos efeitos colaterais de tal terapia
• O paciente não deve estar tomando doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado de Coumadin
• O paciente não deve ter um diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• O paciente não deve ter história de outra malignidade dentro de 3 anos, exceto carcinoma basocelular curado da pele ou carcinoma excisado in situ do colo do útero